Τελ. ενημέρωση:
   28-Jul-2000
 

Αρχ Ελλ Ιατρ, 16(4), Ιούλιος-Αύγουστος 1999, 329-332

ΑΡΘΡO ΣΥΝΤΑΞΗΣ

Μικρού μοριακού βάρους ηπαρίνη

Π.Ε. ΜΑΚΡΗΣ
 Ιατρείο Αιμόστασης και Θρόμβωσης, Α' Παθολογική Προπαιδευτική Κλινική,
Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης

Η χορήγηση της κλασικής ηπαρίνης είναι η πιο προσιτή θεραπευτική μέθοδος στην αντιμετώπιση και στην πρόληψη των θρομβοεμβολικών επεισοδίων, αφού η θρομβόλυση απαιτεί μεγαλύτερη εξειδίκευση και ικανότητα παρακολούθησης, γι' αυτό και περιορίζεται σε ειδικά κέντρα. Τα τελευταία χρόνια, στις επιλογές της θεραπείας των θρομβώσεων προστέθηκαν οι μικρού μοριακού βάρους ηπαρίνες (μΜΒΗ) και, σε περιορισμένο βαθμό, τα σύγχρονα ηπαρινοειδή. Συνεπώς, επιβάλλεται η εκτίμηση της αποδοτικότητας, τουλάχιστον των μΜΒΗ, όσον αφορά την εφαρμογή τους στην κλινική πράξη. Τρεις λόγοι επιβάλλουν αυτή την αξιολόγηση:

α. Η μεγάλη συχνότητα (9–10%) εμφάνισης στο γενικό πληθυσμό θρομβωτικών επεισοδίων κληρονομικής αρχής,1–3 που εξηγεί γιατί επί δεκαετίες οι θάνατοι από καρδιαγγειακά νοσήματα διατηρούνται στην κορυφή των αιτίων θανάτου. Ενδεικτικά, αναφέρεται ότι στις 100.000 περιπτώσεις πνευμονικής εμβολής (ΠΕ) το χρόνο στις ΗΠΑ, οι μισές καταλήγουν σε θάνατο.1

β. Η συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών της θρομβοεμβολικής νόσου (συχνά θανατηφόρων, όπως είναι το νέο έμφραγμα και η ΠΕ, ή λιγότερο επικίνδυνων, όπως οι τροφονευρωτικές διαταραχές, τα άτονα έλκη, το μεταθρομβωτικό οίδημα και οι κιρσοί των κάτω άκρων) και οι συνέπειές τους (αλλαγή υγιεινοδιαιτητικής αγωγής και απασχόλησης). Στις ΗΠΑ, η συχνότητα αυτή ανέρχεται σε 6–7 εκατομμύρια ασθενών το χρόνο.1

γ. Η ανάγκη εξομοίωσης και εκσυγχρονισμού της θεραπευτικής αγωγής των θρομβοεμβολικών επεισοδίων στα θεραπευτήρια της χώρας. Τονίζεται ότι 50% των ασθενών υποτροπιάζουν από την ανεπαρκή θεραπεία και στις ΗΠΑ, 5% των θανάτων, γενικά, αποδίδονται σε αντίστοιχη αιτία.4,5

Η ανεπαρκής αυτή θεραπευτική κάλυψη αποδίδεται κυρίως στη μέθοδο χορήγησης της ηπαρίνης, καθώς και στην αναντιστοιχία χορηγούμενης δόσης και εργαστηριακών ευρημάτων. Έτσι, στην οξεία φάση της θρόμβωσης, η ηπαρίνη χορηγείται με τρεις διαφορετικούς τρόπους: (α) με ενδοφλέβια μαζική χορήγηση (bollus), κάθε 4–6 ώρες, του 1/4 ή του 1/6 της συνολικής ημερήσιας δόσης της ηπαρίνης, (β) με τοποθέτηση της συνολικής ημερήσιας δόσης μέσα σε ορό 250–1000 mL για την ενδοφλέβια χορήγησή της και (γ) με στάγδην ενδοφλέβια έγχυση (με αντλία). Ο τελευταίος τρόπος επικράτησε διεθνώς, γιατί διατηρεί σταθερά επίπεδα ηπαριναιμίας όλο το 24ωρο. Αντίθετα, η ηπαρίνη μέσα στον ορό, λόγω του μοριακού βάρους (ΜΒ) της, κατέρχεται πρώτη και εισέρχεται ταχύτατα στην κυκλοφορία οδηγώντας σε μεγάλες συγκεντρώσεις, με αντίστοιχη υποπηκτικότητα του αίματος, ενώ μετά από 4–5 ώρες παρατηρείται πλήρης έλλειψη ηπαρίνης, με αποτέλεσμα ανεπαρκή κάλυψη και υποτροπή της θρόμβωσης.4,5

Η διεθνοποίηση της ηπαρίνης αποκάλυψε και αύξησε τη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών. Τέτοιες είναι η «αντίσταση στη θεραπεία με ηπαρίνη» με ή χωρίς υποτροπές θρομβώσεων, οι αιμορραγίες από τα διάφορα όργανα και συστήματα και η παράδοξη αναστολή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων από αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα.6 Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες αποδόθηκαν κυρίως στα μεγάλου ΜΒ τμήματα της ετερογενούς ηπαρίνης. Ακόμη, η αναγκαία καθημερινή εργαστηριακή παρακολούθηση, η εμφάνιση θρομβοπενίας και η ανακάλυψη ότι στο μόριο της ηπαρίνης υπήρχαν τμήματα με μη αντιπηκτικές ιδιότητες (όπως είναι οι αγγειογενετικές), οδήγησαν στην κλασματοποίησή της με δραστική μείωση του ΜΒ της. Έτσι, προέκυψαν οι μΜΒΗ.5 Αυτές, χορηγούμενες υποδορίως, εκδηλώνουν μικρότερη ικανότητα σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και των ενδοθηλιακών κυττάρων, έχουν καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα και μεγαλύτερη διάρκεια ζωής, περισσότερο προβλέψιμη αντιπηκτική δράση, μικρότερη ικανότητα σύνδεσης με τα αιμοπετάλια και, τέλος, προκαλούν μικρότερες ενδαγγειακές αιμορραγίες. Οι ιδιότητες αυτές αποδίδονται στην ανάπτυξη μηχανισμού κάθαρσης ανεξάρτητου από τη δοσολογία τους.5

Οι μΜΒΗ αναστέλλουν κυρίως τον ενεργοποιημένο παράγοντα Χ (αντι-Χa) και σε μικρότερο βαθμό τη θρομβίνη (αντι-ΙΙa). Έχουν, δηλαδή, κυρίως αντιθρομβωτικές (μη αιμορραγικές) παρά υποπηκτικές (αιμορραγικές) ικανότητες. Αυτός ο μηχανισμός δράσης συμπληρώθηκε πρόσφατα με την αποκάλυψη ότι απελευθερώνουν τους ανασταλτές της οδού του ιστικού παράγοντα (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) από το τοίχωμα των αγγείων και ασκούν, επίσης, άμεση αντι-VIIa δράση.5–8

Οι ιδιότητες αυτές επιβεβαιώθηκαν με τις πρώτες κλινικές μελέτες προφυλακτικής χορήγησης των μΜΒΗ σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ορθοπαιδικές ή βαριές χειρουργικές επεμβάσεις στην κοιλιά. Σ' αυτούς, η εμφάνιση εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (deep vein thrombosis, DVT) ελαττώθηκε κατά 70%, ενώ η προφύλαξη από την ΠΕ ήταν εξίσου αποτελεσματική με τη σωστά χορηγούμενη ηπαρίνη.9–12 Σε αρκετές χώρες, οι μΜΒΗ αντικατέστησαν την ηπαρίνη στη θεραπεία των DVT και της θρομβοεμβολικής νόσου. Έτσι, αποκτήθηκε αξιόλογη κλινική πείρα της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειάς τους.12

Στα έτη 1993–1998 δημοσιεύθηκαν δέκα μετα-αναλύσεις και συνεκτιμήθηκαν τα αποτελέσματα 351 εργασιών (από αυτές, 106 ήταν εργασίες προφυλακτικής εφαρμογής των μΜΒΗ σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ορθοπαιδικές επεμβάσεις, 152 ήταν εργασίες αντίστοιχης χορήγησης σε ασθενείς γενικής χειρουργικής και 93 εργασίες θεραπευτικής εφαρμογής τους σε παθολογικά περιστατικά), με στόχο την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και τον έλεγχο της ασφάλειας της χορήγησης των μΜΒΗ.13–22 Έτσι, προέκυψαν τα ακόλουθα συμπεράσματα:

α. Προφυλακτική χορήγηση. Η χρήση αυτή των μΜΒΗ, σε σύγκριση με την ηπαρίνη, ελαττώνει σημαντικά τη συχνότητα της DVT, ενώ θανατηφόρα ΠΕ παρουσίασε το 0,49% των ασθενών που έπαιρναν μΜΒΗ, σε σύγκριση με το 1,22% της ομάδας ελέγχου.13,14 Οι μΜΒΗ, όταν χορηγούνται προφυλακτικά, είναι το ίδιο αποτελεσματικές με την ηπαρίνη και προτιμότερες από το placebo ή τις δεξτράνες, ενώ αποτρέπουν στον ίδιο βαθμό με τις αντιβιταμίνες Κ την εμφάνιση υποτροπιάζουσας DVT (π.χ. σε 55 ασθενείς που πήραν αντιβιταμίνες Κ, ένας παρουσίασε DVT και ΠΕ, ενώ σε ομάδα 50 ασθενών που πήραν μΜΒΗ, τρεις εμφάνισαν DVT, από τους οποίους δύο και ΠΕ). Αντίθετα, οι μΜΒΗ προφυλάσσουν σαφώς τους ασθενείς από τις αιμορραγικές επιπλοκές [π.χ. κανένας από την ομάδα των 50 ασθενών με λήψη μΜΒΗ δεν παρουσίασε αιμορραγική επιπλοκή, ενώ πέντε στους 55 ασθενείς (10%) από την ομάδα των αντιβιταμινών Κ ανέπτυξαν ανάλογες επιπλοκές].23 Ακόμη, η μακρόχρονη χορήγηση (6 μήνες) μΜΒΗ συγκρίθηκε με τις αντιβιταμίνες Κ στην πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT και θρομβοεμβολικών επεισοδίων και προέκυψε ότι 6 στους 93 ασθενείς με μΜΒΗ και 4 στους 94 με αντιβιταμίνες Κ παρουσίασαν υποτροπιάζουσα DVT, ενώ 4 άλλοι ασθενείς με μΜΒΗ και 12 με αντιβιταμίνες Κ παρουσίασαν αιμορραγικές επιπλοκές. Η θεραπεία συνεχίστηκε για ένα χρόνο και διαπιστώθηκε ότι 16 ασθενείς με μΜΒΗ (17%) και 8 (9%) με αντιβιταμίνη Κ παρουσίασαν υποτροπιάζουσα DVT.24

Τονίζεται ότι, στις ορθοπαιδικές επεμβάσεις, η συχνότητα εμφάνισης DVT, παρά την εφαρμογή προφυλακτικής χορήγησης μικρών δόσεων ηπαρίνης, κυμαίνεται από 20–35%. Η χρήση μΜΒΗ, σε αντίστοιχες επεμβάσεις, είχε την ίδια ικανότητα πρόληψης της DVT με την ηπαρίνη και υπερείχε των αντιβιταμινών Κ. Ο κίνδυνος εμφάνισης ήπιων αιμορραγικών εκδηλώσεων είναι σημαντικά μικρότερος, όταν χορηγούνται μΜΒΗ, σε σύγκριση με την ηπαρίνη και ίδιος όταν οι μΜΒΗ συγκρίνονται με τις αντιβιταμίνες Κ.21

Ασθενείς που τέθηκαν σε αγωγή με μΜΒΗ και υποβλήθηκαν σε επέμβαση γενικής χειρουργικής, ανέπτυξαν DVT σε ποσοστό 8,1%, ενώ οι αντίστοιχοι με ηπαρίνη εμφάνισαν την ίδια επιπλοκή σε ποσοστό 6,3%.19 Μείζονες αιμορραγικές εκδηλώσεις παρατηρήθηκαν στο 1,5% των πρώτων και στο 2,5% των δεύτερων. Αντίστοιχα, σε πολυτραυματίες, η χορήγηση των μΜΒΗ ελάττωσε τη συχνότητα ανάπτυξης DVT στο 2,4%, αντί του αναμενόμενου 9,1% με την ηπαρίνη, ενώ το 5,3% των ασθενών αιμορράγησε από την τομή και το 5,8% παρουσίασε αιμάτωμα στα σημεία των ενδομυϊκών ενέσεων.25 Οι μΜΒΗ, σε σύγκριση με την ηπαρίνη, δεν εμφανίζουν κινδύνους, όταν χορηγούνται στη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

β. Κόστος της προφυλακτικής χορήγησης των μΜΒΗ. Το μέσο κόστος ανά ασθενή, που υποβάλλεται σε επέμβαση γενικής χειρουργικής στην κοιλιακή χώρα, χωρίς προφυλακτική αγωγή ανέρχεται σε 1950 σουηδικές κορώνες, με εκλεκτική αντιμετώπιση της DVT σε 5710, με προφυλακτική ηπαρινοθεραπεία σε 735 και με μΜΒΗ σε 665. Το αντίστοιχο κόστος για ολική αρθροπλαστική ισχίου είναι 3930, 10790, 1730 και 1390 κορώνες. Σε μια πρόδρομη (αγγλική) μελέτη διαπιστώθηκε ότι η θεραπευτική κάλυψη με μΜΒΗ είναι φθηνότερη (900 λίρες/ασθενή) από την αντίστοιχη των αντιβιταμινών Κ, αφού η τελευταία απαιτεί συχνό εργαστηριακό έλεγχο και ενέχεται σε επιπρόσθετες δαπάνες εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών, που αυξάνουν το κόστος.23,26

γ. Βραχύχρονη θεραπευτική χορήγηση. Η συνιστώμενη δόση έναρξης στην αντιμετώπιση της DVT και του μεταφλεβιτιδικού συνδρόμου είναι 175–200 IU/kg (ή 1,7–2 mg/kg) επί 5 μέρες, που συνεχίζεται με αντιβιταμίνες Κ τουλάχιστον για 5 μήνες (η ασπιρίνη δεν είναι επαρκής). Η δόση αυτή, μετρούμενη ως αντι-Χa δράση, αντιστοιχεί σε επίπεδα κυμαινόμενα από 0,5–1 IU/mL πλάσματος. Οι μΜΒΗ, χορηγούμενες υποδορίως σε εφάπαξ ημερήσια δόση, είναι εξίσου ασφαλείς και αποτελεσματικές με τη δις ή τρις της ημέρας χορηγούμενη δόση τους. Ο τρόπος αυτός προτιμάται από ασθενείς και νοσηλευτικό προσωπικό, ενώ συχνά εφαρμόζεται σε κατ' οίκον θεραπεία της DVT.27

Όπως προκύπτει από 40 εργασίες παθολογικών περιστατικών, παρά την αυξημένη δόση, η χορήγηση μΜΒΗ δεν προκάλεσε έκδηλες ανεπιθύμητες ενέργειες, αφού το 86% των ασθενών παρέμεινε ελεύθερο θρομβωτικών ή αιμορραγικών επεισοδίων επί 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, ενώ συνολικά παρατηρήθηκαν 6 DVT, μία ΠΕ, μία μετεγχειρητική αιμορραγία, που οδήγησε σε διακοπή των μΜΒΗ, 10 ασθενείς μετέπεσαν σε θεραπεία με ηπαρίνη και 2 πέθαναν από αναπνευστική ανεπάρκεια. Συνεπώς, οι μΜΒΗ είναι εξίσου αποτελεσματικές με την ηπαρίνη στη θεραπεία της DVT και στην πρόληψη των επιπλοκών της στα παθολογικά περιστατικά. Η αυξημένη δόση τους, όμως, ενοχοποιείται για το σχετικά αυξημένο κίνδυνο αιμορραγιών. Σημειώνεται, πάντως, ότι η θεραπεία με μΜΒΗ δεν ελαττώνει τον κίνδυνο μετεγχειρητικής θνησιμότητας (από θρομβοεμβολικά ή αιμορραγικά επεισόδια), σε σύγκριση με εκείνη ασθενών υπό αγωγή με ηπαρίνη.24 Οι μΜΒΗ χορηγήθηκαν σε ασθενείς με μη-Q έμφραγμα μυοκαρδίου ή ασταθή στηθάγχη, με καλά αποτελέσματα. Τέλος, αντικατέστησαν την ηπαρίνη στα οξέα θρομβωτικά εγκεφαλικά επεισόδια, ύστερα από τη γνώση ότι διέρχονται την κυτταρική μεμβράνη, έχουν άμεση κυτταροπροστατευτική δράση στην ισχαιμία των νευρώνων και ελαττώνουν τις ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες.28

δ. Μακροχρόνια θεραπευτική χορήγηση μΜΒΗ. Χορηγούνται με το ίδιο δοσολογικό σχήμα σε ασθενείς με DVT και βεβαιωμένη θρομβοφιλική διάθεση, που παρουσιάζουν μείζονες αντενδείξεις στη χορήγηση αντιβιταμινών Κ, είναι το ίδιο αποτελεσματικές με την ηπαρίνη και ενέχουν τον ίδιο σχετικό κίνδυνο εξέλιξης της θρόμβωσης και τον ίδιο κίνδυνο μειζόνων αιμορραγικών επιπλοκών. Έτσι, η εμφάνιση νέων θρομβωτικών επιπλοκών ή ΠΕ είναι παρόμοια και στα δύο είδη θεραπείας (0,6% με τις μΜΒΗ και 1,1% με την ηπαρίνη), ενώ η εργαστηριακή παρακολούθηση με τη μέτρηση της αντι-Χa δράσης κρίνεται απαραίτητη με την έναρξη των αιμορραγιών. Ο Leizorovicz, μελετώντας ασθενείς με εγκατεστημένη DVT, διαπίστωσε σημαντική ελάττωση της συνολικής θνησιμότητας και ελάττωση των μεγάλων αιμορραγιών και της επέκτασης των θρόμβων με τη χορήγηση των μΜΒΗ, σε σχέση με την ηπαρίνη. Ακόμη, η μακροχρόνια χορήγησή τους σε οξεία DVT, εκτός του ότι προφυλάσσει από το μεταθρομβωτικό σύνδρομο, συχνά επιφέρει επανασηραγγοποίηση των θρομβωμένων αγγείων.17,18

Ο Kakkar, όμως, εξετάζοντας κριτικά τις μετα-αναλύσεις τυχαιοποιημένων διπλών τυφλών ή ανοικτών εργασιών, που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε διάφορες χειρουργικές επεμβάσεις, τονίζει ότι η αποτελεσματικότητα των μΜΒΗ διέφερε σημαντικά από εργασία σε εργασία. Θεωρητικά, η χρησιμοποιούμενη δόση τους είναι ασφαλής και αποτελεσματική. Ο έλεγχος όμως της δραστικότητας των μΜΒΗ αποκάλυψε ότι η δοσολογία της προφυλακτικής χορήγησής τους είναι ασφαλής, μόνον όταν η δόση δεν ξεπερνά τις 3.400 μονάδες αντι-Χa δράσης. Ακόμη, σημειώνει ότι σε καμιά από τις μετα-αναλύσεις αυτές δεν χρησιμοποιήθηκε ομογενοποιημένος δείκτης ελέγχου του κινδύνου αιμορραγίας ή αιματώματος από την τομή. Έτσι, μολονότι σε όλες τις εργασίες η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια παρουσιάζονται ικανοποιητικές, εντούτοις προσεκτικότερη μελέτη των αποτελεσμάτων αποκαλύπτει μια δοσοεξαρτώμενη τάση αιμορραγιών από την τομή (με σχετική αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας, οdds ratio=1,03). Η συχνότητα των αιμορραγικών επιπλοκών είναι μεγαλύτερη (4,7%), όταν η δόση ανέρχεται στις 5000 μονάδες αντι-Χa. Από το σημείο αυτό αναφύεται και η ανάγκη της κλινικοεργαστηριακής παρακολούθησης της θεραπευτικής χορήγησης των μΜΒΗ.16

Τέλος, μελετήθηκε συγκριτικά η δραστικότητα των διαφόρων σκευασμάτων μΜΒΗ που κυκλοφορούν. Έτσι, η Dalteparin και η Nadroparin έχουν την ίδια αποτελεσματικότητα. Εξάλλου, η σύγκριση της Enoxa parin, της Dalteparin, της Tinzaparin και της κλασικής ηπαρίνης, μετρούμενης ως αντι-Χa και αντι-ΙΙa δραστηριότητα, αποκάλυψε μεγαλύτερη αντι-Χa για τις Enoxaparin και Dalteparin και μικρότερη για την Tinzaparin, ενώ η Dalteparin έχει τη μεγαλύτερη αντι-ΙΙa δραστηριότητα.29

Η αυξανόμενη χρήση των μΜΒΗ δεν άργησε να αποκαλύψει (έστω και σε μικρότερο βαθμό) αδυναμίες ανάλογες με αυτές της κλασικής ηπαρίνης, αφού η θρομβοπενία που εισάγει η ηπαρίνη (αυτή που συχνά σχετίζεται με τη δημιουργία συμπλεγμάτων ηπαρίνης-PF4) αναπτύσσεται και με τις μΜΒΗ. Όπως ήταν αναμενόμενο, το γεγονός αυτό έγκαιρα έστρεψε τις προσπάθειες σε νέα αντιθρομβωτικά φάρμακα για τη θεραπεία και πρόληψη της DVT. Τέτοια είναι ο πεντασακχαρίτης dermatan sulphate, που ενεργοποιεί το συμπαράγοντα ΙΙ της ηπαρίνης, και το Orgaran, που είναι μίγμα ηπαράνης και δερματάνης, καθώς και η χιρουδίνη (Hirulog and Hirudin), που είναι άμεσος αναστολέας της θρομβίνης. Η reviparin (Clivarin) είναι μΜΒΗ δεύτερης γενιάς, που παρασκευάζεται με ελεγχόμενη πέψη από το νιτρώδες οξύ της χοίρειας ηπαρίνης.6,30

Συμπερασματικά, η ασφαλής και εύκολη χρήση, η κατ' οίκον προσιτή εφαρμογή και τα συνολικά ικανοποιητικά θεραπευτικά αποτελέσματα καθιέρωσαν τις μΜΒΗ στην κλινική πράξη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. SASAHARA AA, MARTIN CC, HENKIN J, BARJER WM. Approach to the patient with venous thromboembolism. Hematol Οncol Clin North Am 1992, 65:1141–1159
  2. ΜΑΚΡΗΣ ΠΕ. Θρομβοφιλία Leiden. Αρχ Ελλ Ιατρ 1997, 14: 239–240
  3. LAMBROPOULOS AF, FOKA Z, MAKRIS M, DALY M, KOTSIS A, MAKRIS PE. Factor V. Leiden in Greek thrombophilic patients: relationship with activated protein C resistance test and levels of thrombin-antithrombin complex and prothrombin fragment 1+2. Blood Coagul Fibrinolysis 1997, 8:485–489
  4. HULL RD, PINEO GF. Treatment of venous thromboembolism with low molecular weight heparins. Hematol Oncol Clin North Am 1992, 6:1095–1103
  5. HIRSH J. Low molecular weight heparin. Thromb Haemost 1993, 70:204–207
  6. POUPLARD C, AMIRAL J, BORG JY, VISSAC AM, DELAHOUSSE B, GRUEL Y. Differences in specificity of heparin-dependent antibodies developed in heparin-induced thrombocytopenia and consequences on cross-reactivity with danaparoid sodium. Br J Haematol 1997, 99:273–280
  7. HEMKER HC, BEGUIN S. Mode of action of unfractionated and low molecular weight heparins on the generation of thrombin in plasma. Haemostasis 1990, 20(Suppl 1):81–92
  8. GEROTJIAFAS GT, BARA L, BLOCH MF, MAKRIS PE, SAMAMA MM. Treat ment with LMWHs inhibits factor VIIa generation during in vitro coagulation of whole blood. Thromb Res 1996, 8:491– 496
  9. KAKKAR VV. Prevention of fatal pulmonary embolism. Haemo stasis 1993, 23(Suppl 1):42–50
  10. SAMAMA MM. Prevention of thromboembolism in digestive and abdominal surgery. New heparins (editorial). Ann Chir 1992, 46:641–650
  11. ΜΑΚΡΗΣ ΠΕ. Ηπαρίνες (κλασική, μικρού ΜΒ και ηπαρινοειδή). 2η έκδοση. Εκδότης Π.Ε. Μακρής, Θεσσαλονίκη, 1999
  12. TURPIE AG. Low molecular weight heparin: from the bench to the orthopedic patient. Orthopedics 1997, (Suppl):10–13
  13. NURMOHAMED MT, ROSENDAAL FR, BULLER HR, DEKKER E, HOMMES DW, VANDENBRONCHE JAN P ET AL The efficacy and safety of low molecular weight heparin versus standard heparin in general and orthopaedic surgery. A meta-analysis. Lancet 1992, 340:152–156
  14. JORGENSEN LN, WILLEJORGENSEN P, HAUCH O. Prophylaxis of postoperative thromboembolism with low molecular weight heparins. Br J Surg 1993, 80:689–704
  15. JORGENSEN LN, WILLEJORGENSEN PA, HAUCH O. Prevention of postoperative thrombosis with low-molecular-weight heparins. Ugeskr Laeger 1994, 156:5667–5672
  16. KAKKAR VV. Efficacy and safety of Clivarin and other LMWHs in general surgery: a meta-analysis. Blood Coagul Fibrinolysis 1993, (Suppl 1):S23–S27
  17. NIELSEN JD, LANDROPH A. Low molecular weight heparin versus unfractionated heparin in the treatment of deep venous thrombosis: a meta-analysis. Ugeskr Laeger 1994, 156:5844– 5949
  18. LEIZOROVICZ A. Comparison of the efficacy and safety of low molecular weight heparins and unfractionated heparin in the initial treatment of deep venous thrombosis. An updated meta-analysis. Drugs 1996, 52(Suppl 7):30–37
  19. PALMER AJ, SCHRAMM W, KIRCHHOF B, BERGEMANN R. Low molecular weight heparin and unfractionated heparin for prevention of thromboembolism in general surgery: a meta-analysis of randomised clinical trials. Haemostasis 1997, 27:65–74
  20. PALMER AJ, KOPPENHAGEN K, KIRCHHOF B, WEBER U, BERGEMANN R. Efficacy and safety of low molecular weight heparin, unfractionated heparin and warfarin for thromboembolism prophylaxis in orthopaedic surgery: a meta-analysis of randomised clinical trials. Haemostasis 1997, 27:275–284
  21. BORRIS LC, LASSEN MR, JENSEN HP, ANDERSEN BS, POULSEN KA. Perio perative thrombosis prophylaxis with low molecular weight heparins in elective hip surgery. Clinical and economic considerations. Int J Clin Pharmacol Ther 1994, 32:262–268
  22. GREEN D, CHEN D, CHMIEL JS, OLSEN NK, BERKOWITZ M, NOVICK A et al. Prevention of thromboembolism in spinal cord injury: role of low molecular weight heparin. Arch Phys Med Rehabil 1994, 75:290–292
  23. DAS SK, COHEN AT, EDMONDSON RA, MELISSARI E, KAKKAR VV. Low-molecular-weight heparin versus warfarin for prevention of recurrent venous thromboembolism: a randomized trial. World J Surg 1996, 20:521–526 (discussion 526–527)
  24. PINI M, AIELLO S, MANOTTI C, PATTACINI C, QUINTAVALLA R, POLI T et al. Low molecular weight heparin versus warfarin in the prevention of recurrences after deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1994, 72:191–197
  25. KNUDSON MM, MORABITO D, PAIEMENT GD, SHACKLEFORD S. Use of low molecular weight heparin in preventing thromboembolism in trauma patients. J Trauma 1996, 41:446–459
  26. BERGQVIST D, LINDGREN B, MTZSCH T. Comparison of the cost of preventing postoperative deep vein thrombosis with either unfractionated or low molecular weight heparin. Br J Surg 1996, 83:1548–1552
  27. POTRON G, NGUYEN P. Outpatient treatment of deep venous thromboses. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 1995, 4:448–453
  28. SAMAMA MM, DESNOYERS PC, CONARD J, BOUSSER MG. Acute ischemic stroke and heparin treatments. Thromb Haemost 1997, 78:173–179
  29. ERIKSSON BI, SODERBERG K, WIDLUND L, WANDELI B, TENGBORN L, RISBERG B. A comparative study of three low molecular weight heparins (LMWH) and unfractionated heparin (UH) in healthy volunteers. Thromb Haemost 1995, 73:398–401
  30. JANSSEN MC, N0VAKOVA JR, VERBUGGEN H, WOLLERSHEIM H, THIEN T. New developments in the treatment of deep venous thrombosis. N Εngl J Med 1997, 50:36–45

 

© 2000, Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής