Τελ. ενημέρωση: |
||
01-Oct-2000
|
Αρχ Ελλ Ιατρ, 17(1), Ιανουάριος-Φεβρουάριος 2000, 26-34
ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ
Η σύγχρονη θέση των πολυακόρεστων
λιπαρών οξέων
στη θεραπευτική των καρδιαγγειακών παθήσεων
Ε.Ι. ΓΙΑΜΑΡΕΛΛΟΣ-ΜΠΟΥΡΜΠΟΥΛΗΣ,1 Α. ΔΙΟΝΥΣΙΟΥ-ΑΣΤΕΡΙΟΥ2
1Α'
Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Ειδική Νοσολογία
2Εργαστήριο Βιολογικής Χημείας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Αθηνών
Τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (ΠΛΟ) διακρίνονται σε ω-6, που είναι συστατικά των φυτικών ελαίων, και σε ω-3, που αποτελούν συστατικά των ιχθυελαίων. Στα ω-6 ανήκουν το λινολεϊκό, το γ-λινολενικό και το αραχιδονικό, ενώ στα ω-3 το α-λινολενικό, το εικοσιπενταενοϊκό και το εικοσιδυεξαενοϊκό οξύ. Τα ω-3 ΠΛΟ ανταγωνίζονται τα ω-6 για ενσωμάτωση στα φωσφολιπίδια των κυτταρικών μεμβρανών, ενώ το αραχιδονικό αποτελεί υπόστρωμα για τη βιοσύνθεση των εικοσανοειδών. Η χορήγηση δίαιτας πλούσιας σε ω-3 ΠΛΟ σε πάσχοντες από στεφανιαία νόσο ελαττώνει τον κίνδυνο των θανατηφόρων αρρυθμιών και ιδιαίτερα της κοιλιακής μαρμαρυγής, μέσω αναστολής των διαύλων εισόδου των κατιόντων Na+ και Ca2+ στο εσωτερικό του μυοκαρδιακού κυττάρου. Παράλληλα, παρατηρείται μειωμένη θρόμβωση των στεφανιαίων αρτηριών καθώς και μείωση της μεταγευματικής υπερτριγλυκεριδαιμίας και της αρτηριακής υπέρτασης. Αντίθετη επίδραση ασκούν τα trans παράγωγά τους. Λέξεις ευρετηρίου: Αιμόσταση, Αρρυθμίες, Πολυακόρεστα οξέα, Υπερλιπιδαιμία. |
1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι η σωστή διατροφή παίζει σημαντικό ρόλο στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων και ιδιαίτερα της στεφανιαίας νόσου. Νεότερα βιβλιογραφικά δεδομένα αποδίδουν μεγάλη σημασία στην επίτευξη αυτού του σκοπού μέσω εμπλουτισμού της διατροφής με πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (ΠΛΟ). Στην παρούσα ανασκόπηση, μετά από βραχεία ανάλυση της βιοχημείας των ΠΛΟ, αναλύονται τα νεότερα δεδομένα αναφορικά με το μηχανισμό επίδρασης των ΠΛΟ στην έκφραση της καρδιαγγειακής νόσου.
2. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ
Ως ΠΛΟ ορίζονται τα λιπαρά οξέα με 18–22 άτομα άνθρακα και με 2–6 ακόρεστους διπλούς δεσμούς στο μόριό τους.1 Σ’ αυτά περιλαμβάνονται το λινολεϊκό οξύ (LA, C18:2), το α-λινολενικό οξύ (ALA, C18:3), το γ-λινολενικό οξύ (GLA, C18:3), το αραχιδονικό οξύ (AA, C20:4), το εικοσιπενταενοϊκό οξύ (EPA, C20:5) και το εικοσιδυεξαενοϊκό οξύ (DHA, C22:6). Τα ΠΛΟ διακρίνονται σε ω-3 (ή n-3) και σε ω-6, ανάλογα με την απόσταση του πρώτου διπλού δεσμού του μορίου τους από το τελικό μεθυλικό τους άκρο.1 Έτσι, ως ω-6 χαρακτηρίζονται το LA, το GLA και το AA και ως ω-3 το ALA, το EPA και το DHA. Στα κύτταρα των θηλαστικών απαντάται κυρίως το AA.2 To LA, το ALA και το GLA χαρακτηρίζονται ως απαραίτητα, δηλαδή ο οργανισμός δεν μπορεί να προβεί στην de novo βιοσύνθεσή τους, μπορεί όμως, χρησιμοποιώντας αυτά ως υπόστρωμα, να βιοσυνθέσει ΠΛΟ μεγαλύτερης ανθρακικής αλύσου.
Μετά την εντερική απορρόφησή τους τα ΠΛΟ μεταφέρονται στο ήπαρ, όπου, σε περίπτωση ένδειας της τροφής σε ΑΑ, το απαιτούμενο ΑΑ για τον οργανισμό προέρχεται από το LA. Η βιομετατροπή τόσο του LA σε ΑΑ όσο και των υπολοίπων ΠΛΟ μεταξύ τους πραγματοποιείται με τη βοήθεια μιας σειράς ενζύμων, τα οποία εδράζονται στα μικροσώματα του ενδοπλασματικού δικτύου ή στα μιτοχόνδρια.3 Έτσι, το LA μετατρέπεται σε GLA και το τελευταίο σε διομο-γ-λινολενικό οξύ και ακολούθως σε ΑΑ, το οποίο δεν μπορεί να μεταβολιστεί σε άλλης σειράς ΠΛΟ, ενώ το ALA μετατρέπεται σε EPA και αυτό σε DHA.4 Μετά τους ανωτέρω βιοσχηματισμούς στο ήπαρ, τα ΠΛΟ μεταφέρονται στους ιστούς, όπου χρησιμεύουν ως δομικό συστατικό των φωσφολιπιδίων των κυτταρικών μεμβρανών –διεργασία η οποία είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της δομής, της ρευστότητας και της λειτουργικότητας των μεμβρανών– και όπου το ΑΑ αποτελεί υπόστρωμα για τη βιοσύνθεση των εικοσανοειδών.5
Το LA ανευρίσκεται κυρίως στα ζωικά λίπη, ενώ τα ω-3 ΠΛΟ αποτελούν συστατικό των ιχθυελαίων, όπως της ρέγγας, της σαρδέλας, του σολωμού κ.λπ.1 Στις διάφορες κλινικές μελέτες, ως πηγή των ω-6 ΠΛΟ και ιδιαίτερα του GLA έχουν χρησιμεύσει τα έλαια που προέρχονται από τα φυτά Primula6 και Boraco,7 αλλά και το φυτικό safflower oil8 και το λινέλαιο,9 ενώ ως πηγή των ω-3 ΠΛΟ έχουν χρησιμεύσει ποικίλα ιχθυέλαια, όπως το menhaden.10
Για κάθε ΠΛΟ, η συγκέντρωσή του στα φωσφολιπίδια των κυτταρικών μεμβρανών εξαρτάται από την αναλογία του στο σύνολο των λιπαρών οξέων της διατροφής. Η χορήγηση δίαιτας πλούσιας σε GLA προκαλεί αύξηση της συγκέντρωσης του GLA αλλά και του μεταβολικού του παραγώγου, του διομο-γ-λινολενικού οξέος, τόσο στο κλάσμα των κυκλοφορούντων στο αίμα ΠΛΟ, όσο και στα ιστικά φωσφολιπίδια.7–13 Το είδος του ΠΛΟ που βρίσκεται ενσωματωμένο στα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης εξαρτάται από το λόγο LA:ALA της διατροφής. Έτσι, όταν το LA και το ALA συνυπάρχουν στη δίαιτα με λόγο 6:1, ευνοείται η βιοσύνθεση του AA από το LA συγκριτικά με το σχηματισμό του DHA από το ALA, όπως αντανακλάται στη φωσφολιπιδιακή σύνθεση των μεμβρανών των ερυθρών αιμοσφαιρίων και των μικροσωμάτων του ήπατος.14 Ανάλογη επίδραση προκαλεί η διατροφή με ιχθυέλαια πλούσια σε EPA και σε DHA, στην οποία ο ανωτέρω λόγος είναι μικρότερος. Έτσι, όταν χορηγηθεί ιχθυέλαιο σε πρόωρα νεογνά, προκαλεί μείωση της βιοσύνθεσης του ΑΑ, αλλά και αντικατάστασή του με DHA στα φωσφολιπίδια του πλάσματος και των ερυθρών αιμοσφαιρίων.15
3. ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΠΟΛΥΑΚΟΡΕΣΤΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ
Διπλές τυφλές μελέτες σε πάσχοντες από στεφανιαία νόσο ανέδειξαν μια σημαντική επίδραση της πλούσιας σε ω-3 ΠΛΟ δίαιτας στην πρόληψη του αιφνίδιου θανάτου. Σ΄ αυτές συμπεριελήφθησαν συνολικά 357 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, των οποίων η δίαιτα εμπλουτίστηκε με ALA ή ιχθυέλαιο πλούσιο σε DHA. Μετά από συνολική παρακολούθηση για περίοδο 27 μηνών διαπιστώθηκε μείωση της θνητότητας κατά 76%, η οποία αποδόθηκε σε θεαματική μείωση των αιφνίδιων θανάτων, ενώ τεκμηριώθηκε ότι, για να επιτευχθεί αυτό το αποτέλεσμα, απαιτήθηκε χορήγηση των ω-3 ΠΛΟ τουλάχιστον δύο φορές εβδομαδιαίως.16–18 Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι η εντατική διατροφή με δίαιτα πλούσια σε ω-3 ΠΛΟ για 16 εβδομάδες σε πάσχοντες από έκτακτες κοιλιακές συστολές (περισσότερες από 2000 στην 24ωρη καταγραφή με Holter) μείωσε την επίπτωσή τους κατά 70%.19 Τέλος, αναδρομική μελέτη έδειξε ότι η λήψη 2,9 g ω-3 ΠΛΟ ανά μήνα με τη διατροφή σε πάσχοντες από στεφανιαία νόσο μείωσε κατά 30% τον κίνδυνο καρδιακής ανακοπής, ποσοστό που ανήλθε στο 50% μετά από αύξηση των ω-3 ΠΛΟ σε 5,5 g ανά μήνα.20 Στην τελευταία μελέτη διαπιστώθηκε επίσης ότι η ευεργετική δράση των ω-3 ΠΛΟ συνοδεύτηκε από ενσωμάτωσή τους στις κυτταρικές μεμβράνες των ερυθρών αιμοσφαιρίων και ότι για την εκδήλωση της δράσης του DHA αρκεί μικρή αύξηση της περιεκτικότητας της κυτταρικής μεμβράνης σε DHA, ίσης με 1% ή 2% του βάρους των φωσφολιπιδίων της.
Σε αντίθεση με τις λίγες υπάρχουσες μελέτες σε ανθρώπους, οι μελέτες σε πειραματόζωα, με εμπλουτισμό της διατροφής τους με ω-3 ΠΛΟ, είναι περισσότερες21–27 και τα συνολικά αποτελέσματά τους δίνονται στον πίνακα 1. Στις ανωτέρω μελέτες, οι αρρυθμίες προκλήθηκαν μετά από στένωση της στεφανιαίας αρτηρίας. Όπως φαίνεται (πίν. 1), η κυριότερη αρρυθμία που μελετήθηκε είναι η κοιλιακή μαρμαρυγή και η πολλαπλώς τεκμηριωθείσα δυνατότητα ανάταξής της από τα ω-3 ΠΛΟ ενισχύει τα αποτελέσματα των μελετών σε ανθρώπους, δεδομένου ότι το συχνότερο αίτιο αιφνίδιου θανάτου, του οποίου την επίπτωση μειώνουν τα ω-3 ΠΛΟ, είναι η κοιλιακή μαρμαρυγή.17 Στις ανωτέρω μελέτες, η αντιαρρυθμική δράση των ΠΛΟ τεκμηριώθηκε σε διαταραχές που συνέβησαν μετά βραχύχρονη ή μακρόχρονη σίτιση με ΠΛΟ.21–27 Η αντιαρρυθμική τους δράση μπορεί επίσης να αποδειχθεί άμεσα χωρίς να προηγηθεί σίτιση των πειραματοζώων με ΠΛΟ. Έτσι, σε σκυλιά που υποβλήθηκαν σε κόπωση σε κλίμακα και συνακόλουθη απόφραξη της αριστερής περισπώμενης στεφανιαίας αρτηρίας επί δίλεπτο, διαπιστώθηκε ότι η bolus ενδοφλέβια έγχυση ενός εναιωρήματος ιχθυελαίου πριν από τη στεφανιαία απόφραξη και η ακόλουθη στάγδην ενδοφλέβια έγχυσή του παρεμπόδισε την εκδήλωση κοιλιακής μαρμαρυγής συγκριτικά με τους μάρτυρες.28
Στην προσπάθεια ερμηνείας των ευρημάτων των κλινικών μελετών και των πειραμάτων επί πειραματοζώων, μελετήθηκε η επίδραση των ΠΛΟ μετά από ενσωμάτωσή τους στο θρεπτικό υλικό των κυτταροκαλλιεργειών μυοκαρδιακών κυττάρων από καρδιά αρουραίου. Έτσι, μικρές συγκεντρώσεις των ΠΛΟ, κυμαινόμενες από 5–10 μΜ, ελάττωσαν το ρυθμό σύσπασης των μυοκαρδιακών κυττάρων, με πιο δραστικά το EPA και το DHA, ενώ το ΑΑ σ’ άλλα κύτταρα ελάττωσε και σε άλλα αύξησε το ρυθμό σύσπασης.29 Ανάλογα αποτελέσματα έδειξαν ότι αυτή η δράση των ω-3 ΠΛΟ οφείλεται σε μείωση της διεγερσιμότητας των μυοκαρδιακών κυττάρων, που προκαλείται είτε από αύξηση του ουδού του δυναμικού ενεργείας της κυτταρικής τους μεμβράνης (περισσότερο θετικό), είτε από κάποια μείωση του δυναμικού ηρεμίας της κυτταρικής τους μεμβράνης, είτε από κάποια αύξηση της ανερέθιστης περιόδου της κυτταρικής τους μεμβράνης.30 Η προσθήκη των ω-3 ΠΛΟ στο θρεπτικό υλικό προλαβαίνει ή και θεραπεύει τις ταχυαρρυθμίες που προκαλούνται από την επίδραση αυξημένων συγκεντρώσεων των ιόντων Ca2+, της ουαμπαΐνης, της ισοπροτερενόλης, της λυσοφωσφατιδυλοχολίνης και του ιονοφόρου του Ca2+ Α23187.29,31,32 Το ηλεκτρικό ερέθισμα που απαιτείται για την έκλυση του δυναμικού ενεργείας είναι πολύ μεγαλύτερο παρουσία του DHA ή του EPA στο θρεπτικό υλικό συγκριτικά με την απουσία τους, ενώ τα ω-3 ΠΛΟ αυξάνουν τη διάρκεια της αποτελεσματικής ανερέθιστης περιόδου, με άμεση συνέπεια την επιμήκυνση της φάσης 4 του καρδιακού κύκλου.33 Η παρατήρηση ότι το εστεροποιημένο EPA δεν ασκεί καμία αντιαρρυθμική δράση και ότι η τελευταία εκδηλώνεται παρουσία λευκωματίνης στο θρεπτικό υλικό, υπογραμμίζει το γεγονός ότι η ενεργός αντιαρρυθμική μορφή ενός ΠΛΟ είναι το ελεύθερο λιπαρό οξύ του ορού.17,29 Το δραστικό συστατικό του μορίου του ΠΛΟ θεωρείται ότι είναι ο υδρόφοβος σκελετός μακράς ανθρακικής αλύσου με δύο ή περισσότερους ακόρεστους διπλούς δεσμούς και ένα καρβοξυτελικό άκρο.17,33 Είναι επίσης ιδιαίτερα σημαντικό ότι η παρουσία τόσο του EPA όσο και του DHA προστατεύει τα καρδιομυοκύτταρα που υποβάλλονται σε δοκιμασία υποξίας και αναοξυγόνωσης, επιτρέποντας την επιβίωσή τους,34 καθώς και ότι η πλούσια σε ιχθυέλαιο δίαιτα επιτρέπει την πλήρη ανάνηψη της καρδιακής λειτουργίας ως αντλίας κατά την επαναιμάτωση που ακολουθεί την παροδική απόφραξη της στεφανιαίας κυκλοφορίας σε αρουραίους.35
Ο μηχανισμός δράσης των ΠΛΟ επί των καρδιακών κυττάρων μπορεί να ασκείται μέσω (α) επίδρασής τους επί των αντλιών εισροής-εκροής ιόντων Na+ και Ca2+ διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης, (β) τροποποίησης της φωσφολιπιδιακής σύστασης της κυτταρικής μεμβράνης, (γ) τροποποίησης της οδού της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης, μέσω της οποίας δίνεται το μήνυμα έναρξης της κυτταρικής συστολής και (δ) τροποποίησης της βιοσύνθεσης των εικοσανοειδών.36
Για την ερμηνεία του μηχανισμού δράσης των ω-3 ΠΛΟ στις αντλίες ιόντων της κυτταρικής μεμβράνης των μυοκαρδιακών κυττάρων, ποικίλα πειράματα με μυοκαρδιακά κύτταρα από τις κοιλίες της καρδιάς πειραματοζώων έδειξαν αναστολή τόσο της ταχείας εισροής ιόντων Na+ στη φάση 0 του καρδιακού κύκλου37 όσο και της ενδοκυττάριας εισροής ιόντων Ca2+ κατά τη φάση 2 του καρδιακού κύκλου,38 αλλά και αναστολή των διαύλων K+ μέσω σύνδεσης σε κάποια εξωκυττάρια θέση της κυτταρικής μεμβράνης,39,40 που μπορεί να εξηγήσει την παράταση της ανερέθιστης περιόδου των κυττάρων, που επάγεται από τα ΠΛΟ. Τα ω-3 ΠΛΟ μπορούν επίσης να μεταβάλλουν τη σύνθεση των «δεύτερων αγγελιοφόρων», οι οποίοι μεταφέρουν το μήνυμα της κυτταρικής διέγερσης και ιδιαίτερα της αρρυθμιογόνου φωσφατιδυλ-4,5-διφωσφοϊνοσιτόλης (PIP2).41 Τέλος, in vitro πειράματα έδειξαν ότι κατά την υποξία απελευθερώνεται από τα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης των μυοκαρδιακών κυττάρων ΑΑ, του οποίου ο μεταβολισμός εκτρέπεται προς τη βιοσύνθεση των δύο έντονα αρρυθμιογόνων εικοσανοειδών, της TxA2 και της PGI2. Οι δύο τελευταίες δεν παράγονται μετά από εμπλουτισμό του θρεπτικού υλικού με DHA ή με EPA.42
4. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΠΟΛΥΑΚΟΡΕΣΤΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ ΣΤΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥΣ ΠΗΞΗΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ
Οι μηχανισμοί της αιμόστασης είναι υψίστης σημασίας στην εξέλιξη της στεφανιαίας νόσου, δεδομένου ότι το έμφραγμα του μυοκαρδίου είναι συνήθως απότοκο απόφραξης μιας στεφανιαίας αρτηρίας από θρόμβο που δημιουργείται σε έδαφος προϋπάρχουσας αθηρωματικής πλάκας.43 Η πρόληψη της ανωτέρω αναφερθείσας θρόμβωσης μέσω της διατροφής εντάσσεται στο πλαίσιο της πρόληψης του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Αν και, όπως αναφέρθηκε, ο εμπλουτισμός της δίαιτας με ALA, που μειώνει την επίπτωση των αιφνίδιων θανάτων μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, οφείλεται κυρίως στην πρόληψη των επεισοδίων κοιλιακής μαρμαρυγής,16 η πρόληψη της θρόμβωσης των στεφανιαίων αγγείων δεν παύει να συνιστά έναν πιθανό μηχανισμό δράσης του ALA. Οι διάφορες μελέτες που έχουν γίνει καταδεικνύουν ότι η επίδραση των ΠΛΟ στη διαδικασία αιμόστασης αφορά τις δράσεις τους στις αιμορρεολογικές παραμέτρους του αίματος και στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.
Τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών για την επίδραση που ασκούν τα ΠΛΟ στις αιμορρεολογικές παραμέτρους του αίματος είναι συνήθως αντικρουόμενα. Έτσι, από το 1980 είχε γίνει η παρατήρηση ότι οι κάτοικοι της Γροιλανδίας εμφάνιζαν παράταση του χρόνου ροής,44 παρατήρηση που αργότερα τεκμηριώθηκε σε πειραματόζωα, στα οποία η εμπλουτισμένη με ω-3 ΠΛΟ διατροφή προκάλεσε ελάττωση του ινωδογόνου και αύξησε την ευκαμπτότητα των ερυθρών αιμοσφαιρίων ελαττώνοντας συγχρόνως το ιξώδες του αίματος, ενώ τα ω-6 ΠΛΟ δεν επηρέασαν το χρόνο ροής.45 Η τροποποίηση των ανωτέρω παραμέτρων ενδεχομένως να συνδέεται με κάποια επιβράδυνση στην κινητοποίηση της εξωγενούς οδού πήξης του αίματος λόγω ελάττωσης του ιστικού παράγοντα που την ενεργοποιεί, δρώντας συγχρόνως ως συμπαράγοντας του παράγοντα VII.46 Η ελάττωση του ιστικού παράγοντα μπορεί να οφείλεται είτε σε επίδραση των ω-3 ΠΛΟ επί της βιοσύνθεσης των κυτταροκινών που καθορίζουν την παραγωγή του ιστικού παράγοντα, είτε σε αυξημένη παραγωγή του αναστολέα του ιστικού παράγοντα (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI).47 Αντίθετα, η χορήγηση ιχθυελαίου για 16 εβδομάδες με διπλή τυφλή μέθοδο δεν επηρέασε τα επίπεδα του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1), του ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (t-PA) και του παράγοντα VII.48
Οι περισσότερες μελέτες αναφορικά με τον αντιθρομβωτικό ρόλο των ω-3 ΠΛΟ στηρίζονται στην αντικατάσταση του διατιθέμενου ΑΑ στα αιμοπετάλια και στα ενδοθηλιακά κύτταρα ως υποστρώματος για την παραγωγή της TxA2 και της PGI2. Η ΤχΑ2 που απελευθερώνεται από τα αιμοπετάλια προκαλεί αγγειοσύσπαση και συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Αντίθετα δρα η PGI2, που σε περίπτωση καταστροφής του ενδοθηλίου των αγγείων, όπως σε έδαφος αθηρωματικής πλάκας, παύει να παράγεται, με άμεσο επακόλουθο τη θρόμβωση του αγγειακού αυλού.49 Η διατήρηση της ισορροπίας μεταξύ της TxA2 και της PGI2 οφείλεται στο μεταβολισμό του ΑΑ προς το ασταθές ενδοϋπεροξείδιο PGH2 στο εσωτερικό των αιμοπεταλίων, μέρος του οποίου μεταφέρεται μονόδρομα στα ενδοθηλιακά κύτταρα, όπου μετατρέπεται σε PGI2. Εντούτοις, πρόσφατες in vitro παρατηρήσεις αποδεικνύουν ότι το PGH2, που σχηματίζεται στο εσωτερικό του ενδοθηλιακού κυττάρου, μπορεί να μεταφερθεί αμφίδρομα στα αιμοπετάλια και να μετατραπεί σε ΤχΑ2.50 Σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ιχθυέλαιο, καθώς και σε άλλους στους οποίους η διατροφή εμπλουτίστηκε με ALA, διαπιστώθηκε μείωση της απέκκρισης της TxB2 και της 6-κετο-PGF1a στα ούρα, που αποτελούν μεταβολίτες της TxA2 και της PGI2, αντίστοιχα. Η μείωση του ρυθμού βιοσύνθεσης της TxA2 και της PGI2 γινόταν μεγαλύτερη, καθώς ο λόγος ω-6/ω-3 των ΠΛΟ της διατροφής μειωνόταν από 28:1 σε 1:1.51 Επίσης, σε χοίρους που διατράφηκαν για 20 ημέρες με ιχθυέλαιο διαπιστώθηκε αυξημένη ενσωμάτωση του EPA και του DHA στα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης των αιμοπεταλίων τους. Η in vitro διέγερση αυτών των αιμοπεταλίων συνοδεύτηκε από μειωμένη ικανότητα βιοσύνθεσης της TxA2.52 Έχει επίσης πρόσφατα περιγραφεί ότι το DHA μεταβολίζεται με τη 12-λιποοξυγονάση σε ένα 14-υδροξυ-παράγωγο με αντι-ΤχΑ2 δραστικότητα, έτσι ώστε δίαιτα με ιχθυέλαιο πλούσιο σε DHA να έχει αντιθρομβωτικές ιδιότητες.2 Η ανωτέρω περιγραφείσα επίδραση των ω-3 ΠΛΟ συνίσταται, κατά τους περισσότερους συγγραφείς, στο γεγονός ότι αυτά μεταβολίζονται στις πολύ μειωμένης βιολογικής δραστικότητας TxA3 και PGI3 (εικ. 1). Εντούτοις, διαπιστώθηκε ότι το αντιθρομβωτικό αποτέλεσμα των ω-3 ΠΛΟ διατηρείται για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά τη διακοπή της πλούσιας σε ω-3 ΠΛΟ διατροφής, υποδεικνύοντας ένα μηχανισμό δράσης των ω-3 ΠΛΟ που δεν σχετίζεται με την παροδική μεταβολή της βιοσύνθεσης της TxA2 και της PGI2, όπως η αλλαγή της μορφολογίας των αιμοπεταλίων και της ρευστότητας της αιμοπεταλιακής μεμβράνης. Πρόσφατα, τεκμηριώθηκε53 ότι η σίτιση υγιών εθελοντών επί 12 εβδομάδες με ιχθυέλαιο μειώνει τη βιοσύνθεση της TxA2 κατά 40% χωρίς καμιά μεταβολή στην κυτταρική μεμβράνη των αιμοπεταλίων, αν και έχει αναφερθεί ότι η ενσωμάτωση του EPA και του DHA στα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης καταστέλλει τη λειτουργία των υποδοχέων των αιμοπεταλίων για τη TxA254 και μειώνει την ενζυμική δραστικότητα της ADP-διφωσφοροϋδρολάσης. Το τελευταίο ένζυμο διαδραματίζει ρυθμιστικό ρόλο στην αιμόσταση, αφού υδρολύει το εξωκυττάριο ADP –που προάγει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων– σε AMP.55 Κατά συνέπεια, η πτώση των επιπέδων του ADP που απελευθερώνεται από τα αιμοπετάλια μειώνει το ρυθμό της συσσώρευσής τους.
5. Ο ΡΟΛΟΣ
ΤΩΝ Ω-3 ΠΟΛΥΑΚΟΡΕΣΤΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ
ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΤΗΣ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΝΟΣΟΥ
Είναι τεκμηριωμένο ότι ο εμπλουτισμός της διατροφής με υψηλά επίπεδα ΠΛΟ συνοδεύεται με ελαττωμένο κίνδυνο εμφάνισης πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου, επίδραση η οποία, εκτός των άλλων, σχετίζεται και με την υπολιπιδαιμική τους δράση.56 Στο κεφάλαιο αυτό ακολουθεί μια λεπτομερής ανασκόπηση για την επίδραση των ΠΛΟ στους κυριότερους παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο, δηλαδή στην υπερλιπιδαιμία, στην υπέρταση και στο σακχαρώδη διαβήτη.
5.1. Πολυακόρεστα λιπαρά οξέα και λιπιδαιμικές παράμετροι πλάσματος
Τα ω-3 ΠΛΟ ασκούν σημαντική υποτριγλυκεριδαιμική δράση. Οι υπάρχουσες μελέτες αφορούν τόσο υγιείς εθελοντές όσο και πάσχοντες από στεφανιαία νόσο. Μια μετα-ανάλυση 72 μελετών, στις οποίες συμπεριελήφθησαν τόσο υγιείς εθελοντές όσο και πάσχοντες από υπερτριγλυκεριδαιμία, στους οποίους χορηγήθηκαν 7 g ω-3 ΠΛΟ ημερησίως για τουλάχιστον δύο εβδομάδες, ανέδειξε μείωση του επιπέδου των τριγλυκεριδίων του ορού κατά 25% στους πρώτους και κατά 28% στους δεύτερους.57 Ιδιαίτερης σημασίας είναι η επίδραση των ω-3 ΠΛΟ στη μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία, που ως γνωστό συνιστά ανεξάρτητο επιβαρυντικό παράγοντα για στεφανιαία νόσο. Διάφορες εργασίες, στις οποίες χορηγήθηκαν ημερησίως με τη διατροφή από 1–28 g ω-3 ΠΛΟ για χρονικό διάστημα κυμαινόμενο από 3–16 εβδομάδες, ανέδειξαν μείωση της μεταγευματικής υπερτριγλυκεριδαιμίας κατά 21–44%. Η μείωση αυτή ήταν εντονότερη όσο αυξανόταν η περιεκτικότητα της διατροφής σε ω-3 ΠΛΟ ή και η διάρκεια χορήγησής τους.58 Αξίζει, τέλος, να αναφερθεί ότι η ημερήσια χορήγηση 6,9 g EPA και DHA για 6 μήνες σε πάσχοντες από στεφανιαία νόσο μείωσε τη μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία κατά 28%,59 ενώ η αντίστοιχη μείωση σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε εγχείρηση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης και έλαβαν για 9 μήνες δόση ω-3 ΠΛΟ ίση με 3,4 g ανά ημέρα ήταν 19%.60 Όλες οι υπάρχουσες μελέτες επιβεβαιώνουν ότι το υποτριγλυκεριδαιμικό αποτέλεσμα των ω-3 ΠΛΟ διατηρείται για ολόκληρο το χρονικό διάστημα της λήψης τους.61 Ο μηχανισμός της υποτριγλυκεριδαιμικής δράσης των ω-3 ΠΛΟ είναι η αναστολή της σύνθεσης των λιπαρών οξέων στο ήπαρ και η συνεπακόλουθη μειωμένη έκκριση των τριγλυκεριδίων στην κυκλοφορία με τις λιποπρωτεΐνες πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL). Αυτό ενδεχομένως να επιτυγχάνεται μέσω της καταστολής της γονιδιακής έκφρασης των ενζύμων βιοσύνθεσης και εστεροποίησης των λιπαρών οξέων στο ήπαρ62 (εικ. 1).
Τα αποτελέσματα της επίδρασης των ΠΛΟ επί των κλασμάτων της χοληστερόλης, που διακινείται υπό τη μορφή των λιποπρωτεϊνών χαμηλής (LDL-C) και υψηλής (HDL-C) πυκνότητας, παρουσιάζουν μεγάλη ετερογένεια. Έτσι, έχει διαπιστωθεί ότι τα ω-6 ΠΛΟ προκαλούν ελάττωση της LDL-C και αύξηση της HDL-C,63 ενώ τα ω-3 ΠΛΟ αυξάνουν την LDL-C.56 Τα πρόσφατα αποτελέσματα της χορήγησης EPA και DHA υπό φαρμακοτεχνική μορφή (Omacor, Pronova Biocare) στη Νορβηγία σε πάσχοντες από υπερτριγλυκεριδαιμία ανέδειξαν σημαντική μείωση των τριγλυκεριδίων κατά 45%, που συνοδεύτηκε όμως από αύξηση της LDL-C κατά 31% και της HDL-C κατά 13%.64 Έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον το γεγονός ότι η συγχορήγηση χοληστερόλης και ω-3 ΠΛΟ στη δίαιτα ασκεί έντονη υπερχοληστερολαιμική δράση, που συνίσταται σε αύξηση όλων των κλασμάτων της χοληστερόλης του πλάσματος και ιδιαίτερα της LDL-C και της HDL-C.65 Ανάλογο υπερχοληστερολαιμικό αποτέλεσμα δεν συνεπάγεται η συγχορήγηση χοληστερόλης και ω-6 ΠΛΟ. Η αύξηση της LDL-C που προκαλούν τα ω-3 ΠΛΟ μερικές φορές συνοδεύεται από μείωση της HDL-C.66 Ως πιθανότερος μηχανισμός ελάττωσης των επιπέδων της HDL-C προτείνεται η μείωση της ενζυμικής δραστικότητας της λεκιθινο-χοληστερολοακυλοτρανσφεράσης (LCAT), ενζύμου που είναι απαραίτητο για την ωρίμανση της HDL.67 Η ελαττωμένη δραστικότητα της LCAT οφείλεται στην ενσωμάτωση των ω-3 ΠΛΟ στην sn-2 θέση του μορίου της φωσφατιδυλοχολίνης των λιποπρωτεϊνών, που την καθιστά αδρανή.68 Εντούτοις, νεότερα δεδομένα αναφέρουν ότι η αύξηση της LDL-C παράλληλα με την ελάττωση των VLDL και των τριγλυκεριδίων έχει χαρακτήρες ανάλογους με την αύξηση της LDL-C που παρατηρείται μετά από θεραπεία με το γνωστό υπολιπιδαιμικό παράγοντα γεμφιμπροζίλη, δεν είναι, δηλαδή, ουσιαστικά αθηρογόνος.69
Η υπεροξείδωση των ΠΛΟ των φωσφολιπιδίων των LDL (Οχ-LDL) αναγνωρίζεται σήμερα ως ο κύριος παθογενετικός μηχανισμός της δημιουργίας της αθηρωματικής πλάκας.1 Από τα φωσφολιπίδια των LDL, τα ω-6 ΠΛΟ θεωρούνται ως τα πλέον ευοξείδωτα, σε αντίθεση με τα ω-3 ΠΛΟ, των οποίων η επίδραση στην υπεροξείδωση των LDL χαρακτηρίζεται από αντιφατικά αποτελέσματα.70 Έτσι, η χορήγηση ω-3 ΠΛΟ υπό τη μορφή του ιχθυελαίου σε υπερτριγλυκεριδαιμικούς ασθενείς δεν μετέβαλε το συνολικό αριθμό των μορίων των Ox-LDL,71 ενώ η χορήγηση ανάλογης ποσότητας ω-3 ΠΛΟ σε υγιείς εθελοντές ή πάσχοντες από αρτηριακή υπέρταση επέδρασε ευνοϊκά στην οξείδωση των LDL.72,73 Η άλλοτε άλλη επίδραση του διαιτητικού λίπους στην οξείδωση των LDL αποδίδεται στην πυκνή διάταξη των μορίων των ΠΛΟ στα φωσφολιπίδια των μεμβρανών των LDL, που καθιστά τους διπλούς δεσμούς τους μη προσιτούς στο οξυγόνο.70
5.2. Τα ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα ως αντιυπερτασικοί παράγοντες
Τα ω-3 ΠΛΟ δρουν συνεργιστικά με την προπρανολόλη σε πάσχοντες από ιδιοπαθή υπέρταση. Η αντιυπερτασική τους δράση εκδηλώνεται μόνο σε υπερτασικούς και όχι σε νορμοτασικούς ασθενείς74 και σε δόσεις που υπερβαίνουν τα 3 g ημερησίως. Πρόσφατα, διαπιστώθηκε ότι η καθημερινή λήψη 2,5 g ω-3 ΠΛΟ σε ασθενείς με μη-ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη ελάττωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση στην όρθια αλλά όχι και στην ύπτια θέση,75 ενώ ανάλογη αποτελεσματικότητα στη μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης παρατηρήθηκε σε πάσχοντες από σταθερή στηθάγχη, τόσο στην ηρεμία όσο και στην κόπωση.76 Τα ερυθρά αιμοσφαίρια των πασχόντων από ιδιοπαθή υπέρταση παρουσιάζουν μια μείωση της συνολικής ποσότητας των ΠΛΟ που είναι ενσωματωμένα στα φωσφολιπίδια της κυτταρικής τους μεμβράνης και ιδιαίτερα του ΑΑ και του DHA. Η διαταραχή αυτή συνοδεύεται από αυξημένη δραστικότητα της ανταλλαγής των ιόντων Na+ και Li+ στην κυτταρική μεμβράνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων.77 Τέλος, in vitro μελέτες σε κυτταροκαλλιέργειες λείων μυϊκών κυττάρων από την αορτή αρουραίων έδειξαν ότι (α) τα ω-3 ΠΛΟ επάγουν ροή ιόντων Κ+ στο εσωτερικό του κυττάρου, (β) το EPA και το DHA σε συγκεντρώσεις από 3–100 μΜ αναστέλλουν την εισροή ρεύματος κατιόντων που επάγεται από την αγγειοτασίνη και (γ) το σημείο δράσης των ω-3 ΠΛΟ δεν εδράζεται σε κάποιο γνωστό υποδοχέα.78
5.3 ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα και σακχαρώδης διαβήτης
Οι διάφορες μελέτες διατροφικής παρέμβασης σε πάσχοντες από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 έδειξαν ότι τα ω-3 ΠΛΟ δεν διαταράσσουν την ομοιόσταση της γλυκόζης και δεν μεταβάλλουν τα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης HbA1c του αίματος. Παράλληλα, εξασκείται και η ευεργετική υποτριγλυκεριδαιμική τους δράση.79
6. TRANS ΠΟΛΥΑΚΟΡΕΣΤΑ ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ
Τα trans πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (t-ΠΛΟ) είναι συνθετικά ΠΛΟ, τα οποία προέρχονται από την υδρογόνωση τόσο των ω-6 όσο και των ω-3 ΠΛΟ. Έτσι, ως υδρογονωμένο παράγωγο των φυτικών ελαίων θεωρείται το δεκαοκτωενοϊκό οξύ, που είναι το trans ανάλογο των ω-6 ΠΛΟ, και των ιχθυελαίων το εικοσιενοϊκό και το εικοσιδυενοϊκό οξύ, που είναι τα trans ανάλογα των ω-3 ΠΛΟ. Τα t-ΠΛΟ ανταγωνίζονται τα ω-6 και τα ω-3 ΠΛΟ για τη Δ6-δεσατουράση, με αποτέλεσμα να εμποδίζεται η επιμήκυνσή τους και η εστεροποίησή τους με την sn-2 αλκοολική ομάδα των φωσφολιπιδίων των κυτταρικών μεμβρανών. Έτσι, τα t-ΠΛΟ αντικαθιστούν το ΑΑ, με αποτέλεσμα να αναστέλλεται η παραγωγή των εικοσανοειδών.80 Τα t-ΠΛΟ θεωρούνται συνεπικουρικοί παράγοντες στην ανάπτυξη της στεφανιαίας νόσου.81 Αποτελέσματα από 27 κλινικές δοκιμές ανέδειξαν μια θετική γραμμική συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα της LDL-C και σ’ αυτά του δεκαοκτωενοϊκού οξέος της διατροφής και μια αρνητική γραμμική συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα της HDL-C και στα αντίστοιχα του δεκαοκτωενοϊκού οξέος.82 Έτσι, κάθε εκατοστιαία αύξηση του τελευταίου στη διατροφή συνοδεύεται από αύξηση της LDL-C κατά 1,5 mg/dL και από ελάττωση της ΗDL-C κατά 0,4 mg/dL. Τέλος, η θετική συσχέτιση των t-ΠΛΟ με την καρδιαγγειακή νόσο πηγάζει και από την παρατήρηση ότι τα t-ΠΛΟ αυξάνουν τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης Lp(a) του ορού,83 η οποία τα τελευταία χρόνια θεωρείται ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο.
7. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Τα αναφερθέντα δεδομένα της πρόσφατης βιβλιογραφίας υπογραμμίζουν τη σημασία του εμπλουτισμού της διατροφής με ω-3 ΠΛΟ. Φαίνεται ότι τα ω-3 ΠΛΟ συντελούν στην επαρκή πρόληψη τόσο των θανατηφόρων αρρυθμιών όσο και του εμφράγματος του μυοκαρδίου, ελαττώνοντας την τάση συγκόλλησης των αιμοπεταλίων. Τέλος, ο εμπλουτισμός της διατροφής με ω-3 ΠΛΟ ασκεί ευεργετική επίδραση στους παράγοντες κινδύνου της στεφανιαίας νόσου και ιδιαίτερα στη μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία και στην υπέρταση. Κατά συνέπεια, η χορήγηση ω-3 ΠΛΟ μπορεί να αποβεί χρήσιμη στη θεραπευτική προσέγγιση των καρδιαγγειακών παθήσεων.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ