Τελ. ενημέρωση: |
||
13-Dec-2000
|
Αρχ Ελλ Ιατρ, 17(3), Μάϊος-Ιούνιος 2000, 256-272
ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ
Eπίκτητη και κληρονομούμενη
απλαστική αναιμία στην παιδική ηλικία
Νεότερα δεδομένα στη διάγνωση και τους παθογενετικούς μηχανισμούς
Σ. ΠΟΛΥΧΡΟΝΟΠΟΥΛΟΥ-ΑΝΔΡΟΥΛΑΚΑΚΗ, Ι.Π. ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ
Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας,
Νοσοκομείο Παίδων "Αγία Σοφία", Αθήνα
Η απλαστική αναιμία (ΑΑ) είναι σπάνιο αιματολογικό νόσημα στην παιδική ηλικία, εντάσσεται στην ευρύτερη ομάδα των συνδρόμων μυελικής ανεπάρκειας και διακρίνεται σε επίκτητη και κληρονομούμενη. Οι κυριότερες απόψεις, που επικρατούν σήμερα για την παθογένεια της επίκτητης ΑΑ, συμπυκνώνονται στο ότι η νόσος αποτελεί την τελική αιματολογική έκφραση της ποιοτικής ή και ποσοτικής βλάβης που έχουν υποστεί τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα (stem cells, SC) του μυελού των οστών, σε άλλοτε άλλο επίπεδο της διαφοροποίησής τους (βλάβη τύπου I και βλάβη τύπου ΙΙ). Για την εκδήλωση της επίκτητης ΑΑ, θεωρητικά ενοχοποιείται προηγηθείσα βλαπτική δράση κάποιου ενδογενούς ή εξωγενούς παράγοντα επί των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων του μυελού των οστών. Τη θεωρητική αυτή βλάβη των αρχέγονων μυελικών κυττάρων, στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, ακολουθεί μια ισχυρή αυτοάνοσου τύπου απάντηση του οργανισμού, η οποία στρέφεται καταστροφικά εναντίον των ιδίων αυτού αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (SC), στα πλαίσια μιας διαταραγμένης και ανώμαλης ανοσιακής αντίδρασης του οργανισμού (απώλεια ανοσιακής ανοχής και αυτοάνοσου τύπου καταστροφή των «προσβληθέντων» από ποικίλους παράγοντες αρχέγονων μητρικών αιμοποιητικών κυττάρων). Ο ρόλος που κατέχει στην όλη παθοφυσιολογική διαδικασία της επίκτητης ΑΑ ένας υποκείμενος ισχυρός αυτοάνοσος μηχανισμός είναι μείζονος σημασίας, ενώ ως λιγότερο πιθανή φαίνεται η συμμετοχή της διαταραχής του μικροπεριβάλλοντος του μυελού των οστών (κυττάρων στρώματος, ανεπάρκεια αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων κ.λπ.). Η κλινική εκδήλωση της νόσου ακολουθεί σε άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα και στην πλειονότητα των περιπτώσεων ο εκλυτικός παράγοντας δεν απομονώνεται, με αποτέλεσμα, στην πλειοψηφία της, η επίκτητη ΑΑ να χαρακτηρίζεται τελικά ως ιδιοπαθής. Η κληρονομική ΑΑ της παιδικής ηλικίας, στην οποία περιλαμβάνονται και τα ποικίλα κληρονομούμενα σποραδικά ή οικογενή σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας με ή χωρίς φυσικές ανωμαλίες, εκπροσωπείται κυρίως από την αναιμία Fanconi και τη συγγενή δυσκεράτωση. Φαίνεται ότι οι παθογενετικοί μηχανισμοί γένεσης των νοσημάτων αυτών, ειδικότερα, είναι πολύπλοκοι και το θεωρητικό τους πλαίσιο, μέχρι σήμερα τουλάχιστον, συντίθεται σταδιακά. Ο τύπος και η έκταση της βλάβης των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων καθορίζουν τον αναστρέψιμο ή μη χαρακτήρα του νοσήματος μετά από ανοσοκατασταλτική αγωγή, τη χρονική διάρκεια, την κλινική βαρύτητα και την ποικιλία των κλινικοεργαστηριακών ευρημάτων. Τούτο αφορά τόσο την επίκτητη όσο και την κληρονομούμενη ΑΑ, κοινός παρανομαστής των οποίων είναι η τελική, ποικίλου βαθμού απλασία και των τριών αιμοποιητικών σειρών. Στο παρόν άρθρο ανασκόπησης παρουσιάζονται οι σύγχρονες απόψεις για την ταξινόμηση της ΑΑ στην παιδική ηλικία, οι παθογενετικοί μηχανισμοί ανάπτυξης του αιματολογικού προβλήματος, οι εκλυτικοί παράγοντες της παθοφυσιολογικής διαδικασίας της νόσου, καθώς και η σχέση που συνδέει την ΑΑ με άλλα κλωνικού τύπου αιματολογικά νοσήματα (π.χ. οξεία λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα). Τέλος, γίνεται σύντομη αναφορά στις συνήθεις μορφές της κληρονομούμενης ΑΑ, η οποία, πλην εξαιρέσεων, διαγιγνώσκεται χρονικά κατά τη διάρκεια του φάσματος της παιδικής και της εφηβικής ηλικίας, ενώ αναφέρονται ορισμένα από τα νεότερα δεδομένα που έχουν προκύψει κατά τη διερεύνηση της παθογένειάς τους. Λέξεις ευρετηρίου: Αιτιολογία, Απλαστική αναιμία, Παθογενετικοί μηχανισμοί, Παιδική ηλικία, Σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας. |
1. EIΣΑΓΩΓΗ
H βιολογική αξία του αίματος και η μείζων συμμετοχή του στην εύρυθμη λειτουργία του οργανισμού είναι γνωστή από αρχαίων χρόνων. Πρώτος ο μεγαλοφυής προσωκρατικός φιλόσοφος, ποιητής και ιατρός Εμπεδοκλής ο Ακραγαντίνος υποστήριξε ότι: «Όργανον της νοήσεως το αίμα και όσον κανονικωτέρα και δικαιοτέρα είναι η μίξις των στοιχείων, τόσον αρτιωτέρα η φρόνησις» (Yπό ποιητού Κ. Παλαμά),1 θέλοντας προφανώς να δηλώσει το θεμελιώδη ρόλο του αίματος και της ισορροπίας των επιμέρους στοιχείων του στη βάση της ζωής.
Την απορρύθμιση της ισορροπίας αυτής εκφράζουν, κλινικά και αιματολογικά, τα σύνδρομα ανεπάρκειας μυελού των οστών (MO), τα οποία αποτελούν νοσολογικές οντότητες που εμφανίζονται τόσο στους ενήλικες όσο και στα παιδιά. Στην ομάδα αυτή των νοσημάτων περιλαμβάνονται ποικίλες και σοβαρές παθολογικές καταστάσεις, με πιο χαρακτηριστικό και δραματικό εκπρόσωπο την ανεπάρκεια και των τριών κυτταρικών σειρών του ΜΟ, δηλαδή της ερυθράς, της μυελικής και της μεγακαρυοκυτταρικής, που είναι γνωστή ως απλαστική αναιμία (AA).
Η AA, ως κλινική οντότητα, είναι γνωστή από το 1888, όταν περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Paul Erlich.2 Ως όρος όμως είναι γνωστός από το 1904, όπως αποδόθηκε από τον Chauffard,2 προκειμένου να χαρακτηριστεί η κλινική αυτή οντότητα. Ο ελληνικός και διεθνώς έκτοτε καθιερωμένος όρος απλαστική αναιμία θεωρείται από τους περισσότερους επιστήμονες ετυμολογικά αλλά και παθοφυσιολογικά επιτυχής, γιατί εκφράζει επακριβώς τη λειτουργική διαταραχή που επικρατεί στη νόσο.2,3
Η ΑΑ διακρίνεται σε δύο μεγάλες κατηγορίες, την επίκτητη και την κληρονομούμενη2–5 (πίνακες 1, 2).
Η πρώτη εμφανίζεται μετά από έκθεση των μυελικών αιμοποιητικών κυττάρων σε ποικίλους τοξικούς παράγοντες, οι οποίοι προκαλούν, παροδικά ή μόνιμα, διαταραχή της φυσιολογικής διαδικασίας της αιμοποίησης.6 Η κατηγορία της επίκτητης ΑΑ κατεξοχήν εκπροσωπείται από τη μεγάλη ομάδα της «ιδιοπαθούς ΑΑ».2,3,6,7
Στη δεύτερη κατηγορία, η νόσος μεταβιβάζεται γενετικά, χωρίς όμως να εκδηλώνεται υποχρεωτικά στη νεογνική, τη βρεφική ή την παιδική ηλικία.2 Στην ευρύτερη ομάδα της κληρονομούμενης ΑΑ, η αναιμία Fanconi (FA) αποτελεί τη συχνότερη μορφή της νόσου και το γεγονός αυτό συνέβαλε στη διάκριση της κληρονομικής ΑΑ, για λόγους πρακτικούς, σε Fanconi και μη Fanconi AA.2,4,5,7
Ο μακρύς κατάλογος κατάταξης των απλαστικών αναιμιών (πίνακες 1, 2) υπογραμμίζει την αιτιολογική ετερογένεια της νόσου και την ποικίλη φυσική της ιστορία.2,5,6 Κοινός όμως παρανομαστής μεταξύ τους παραμένουν οι ίδιοι ή οι ανάλογοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί πρόκλησης βλάβης των αιμοποιητικών κυττάρων και οι κοινές πρακτικές θεραπευτικής προσέγγισης. Γι' αυτό άλλωστε και δεν κρίνεται απαραίτητη, κατά την ερευνητική προσπέλαση της ΑΑ, η απόλυτη προσκόλληση στην ονοματολογική κατάταξη που ισχύει μέχρι σήμερα. Αυτό που απαιτείται είναι η ανεύρεση και διευκρίνιση των κοινών γενετικών γνωρισμάτων των ασθενών, εξαιτίας των οποίων αναπτύσσουν ανεπιτυχείς ανοσιακές απαντήσεις όταν εκτίθενται σε ποικίλους περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως διάφορους ιούς ή φάρμακα, και τελικά οδηγούνται σε μερική ή ολική απλασία του μυελού των οστών.7
2. ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ
2.1. Ορισμός
Ως επίκτητη ορίζεται η ΑΑ η οποία, ανεξαρτήτως ηλικίας και κλινικής προβολής, δεν συνδέεται με κληρονομικά μεταβιβαζόμενη νόσο.5,7
2.2. Επιδημιολογικά χαρακτηριστικά
Η ΑΑ είναι σχετικά σπάνιο νόσημα στους ενήλικες, αλλά και στα παιδιά και, σε σύγκριση με τη λευχαιμία, εμφανίζεται 30–50 φορές λιγότερο συχνά.7 Η ετήσια επίπτωσή της στις ΗΠΑ και την Ευρώπη, ανάλογα με την προέλευση του κέντρου μελέτης, κυμαίνεται από 1 έως και 6 νέα περιστατικά/106 άτομα.7,8 Αξίζει πάντως να σημειωθεί ότι η ΑΑ, από τότε που αναγνωρίστηκε, έχει χαρακτηριστεί ως νόσημα των νεαρής ηλικίας ατόμων, δεν παρουσιάζει ιδιαίτερες διαφορές ως προς το φύλο, ενώ, αντίθετα, εμφανίζει σημαντικές γεωγραφικές αποκλίσεις.3,7,8
Ειδικότερα, ως προς την ηλικιακή κατανομή της ΑΑ, όπως φαίνεται από τα δεδομένα δύο μεγάλων κέντρων καταγραφής της στις ΗΠΑ, το Seattle και το National Institute of Health (NIH), η επίκτητη ΑΑ παρουσιάζει αυξημένη συχνότητα στη 2η και εν μέρει στην 3η δεκαετία της ζωής και στη συνέχεια δείχνει μια σταθερή άνοδο μετά την ηλικία των 60 ετών.7 Αν όμως στα ανωτέρω δεδομένα περιλαμβανόταν και η κληρονομούμενη ΑΑ, τότε θα σχηματιζόταν μια τρίτη κορυφή στην περιοχή της 1ης δεκαετίας της ζωής και ειδικότερα μεταξύ 5–9 ετών. Η τρίτη αυτή κορυφή, της κληρονομούμενης ΑΑ, δυστυχώς, υποεκτιμάται αριθμητικά και, ουσιαστικά, δεν καταγράφεται πλήρως και είναι εκείνη που σηματοδοτεί τη βασική ιδιαιτερότητα της ΑΑ στην παιδική ηλικία, εφόσον κατεξοχήν διαγιγνώσκεται κατά την ηλικία αυτή.5,7
2.3. Παθοφυσιολογία
Η κατανόηση των μηχανισμών της έκπτωσης της αιμοποίησης στην επίκτητη ΑΑ έχει στηριχθεί στη γνώση που αποκτήθηκε τα τελευταία χρόνια μέσω (α) του συστήματος των κυτταρικών καλλιεργειών (βραχείας και μακράς διάρκειας),9–12 (β) των πειραματοζώων που χρησιμοποιήθηκαν για να αναπαράγουν πρότυπα της φύσης ή πρότυπα νοσημάτων12 και (γ) της ανάπτυξης των ανοσολογικών και μοριακών τεχνικών.13–15 Μέσα από τις γνώσεις αυτές συντέθηκε το θεωρητικό πρότυπο της ιεράρχησης και ανάπτυξης της αιμοποίησης και των αποκλίσεων ή παραλλαγών της από το φυσιολογικό.2,5,12
Σύμφωνα, λοιπόν, με το ισχύον σήμερα θεωρητικό πρότυπο της αιμοποίησης, ένας πολύ μικρός αριθμός αρχέγονων μητρικών αιμοποιητικών κυττάρων (stem cells, SC) [τα οποία, με μελέτες κατανομής του φαινότυπου της γλυκοζο-6-φωσφορικής δεϋδρογενάσης (G-6PD) σε θήλεις ετεροζυγώτες, υπολογίζεται ότι ανέρχονται περίπου σε 10–2412,16] συνθέτουν την αρχέγονη αιμοποιητική πηγή και μόνο αυτά έχουν μεγάλη ικανότητα αυτοανανέωσης, πολλαπλασιασμού και επαναποίκισης.5,12–17 Από αναλύσεις κλωνικότητας της διαδοχής σε πειραματόζωα έχει αποδειχθεί ότι μικρός μόνο αριθμός τέτοιων ιδιαίτερα αρχέγονων κυττάρων, των αληθινών SC, αρκεί για την επαναποίκιση του ΜΟ.12,18,19 Από τα κύτταρα αυτά, μέσω πολλαπλασιασμού και διαδοχικών μιτώσεων, προκύπτει ένας συνεχώς αυξανόμενος αριθμητικά και διαφοροποιούμενος πληθυσμός αιμοποιητικών απογόνων, τα οποία, ακολουθώντας πάντοτε μια σοφή ιεραρχική οργάνωση, αποτελούν τελικά το συνολικό ζωτικό αιμοποιητικό χώρο (εικ. 1). Όσο δε αυξάνει, μετά από κάθε μίτωση, ο συνολικός αριθμός των αιμοποιητικών κυττάρων, τόσο το ποσοστό των κυττάρων που είναι «ευαισθητοποιημένα» για να υπακούσουν στη μετάδοση ενός σήματος πολλαπλασιάζεται. Το γεγονός αυτό σημαίνει ότι τα ευαισθητοποιημένα αυτά κύτταρα δέχονται πιο εύκολα επιρροές από ενδογενείς ή εξωγενείς παράγοντες και υπό φυσιολογικές συνθήκες ευοδώνεται η τελική τους διαφοροποίηση, ενώ παράλληλα ελαττώνεται σημαντικά η πολλαπλασιαστική τους ικανότητα.12
2.4. Παθογενετικοί μηχανισμοί
Οι κυριότερες απόψεις που επικρατούν σήμερα, ως προς την παθογένεια και παθοφυσιολογία της επίκτητης ΑΑ, αφορούν την ποσοτική ή ποιοτική βλάβη των SC, τη διαταραχή του μικροπεριβάλλοντος του ΜΟ, την παρουσία ανώμαλης ανοσιακής απάντησης του οργανισμού και, τέλος, τους συνδυασμούς των ανωτέρω.3,5,6,12,13,20
Η παρουσία της ποσοτικής αλλά και της ποιοτικής διαταραχής των SC στην ΑΑ, υπό την έννοια της ελαττωμένης πολλαπλασιαστικής και επαναποικιστικής τους ικανότητας, σήμερα είναι αναμφισβήτητη.14,20,21 Πολλές μελέτες, παλαιότερες αλλά και πρόσφατες, έχουν αποδείξει ελαττωμένη ανάπτυξη αποικιών της ερυθράς και της μυελικής σειράς σε ασθενείς με ΑΑ, τόσο σε βραχείας όσο και σε μακράς διάρκειας κυτταρικές καλλιέργειες,9–12 ενώ παράλληλα είναι γνωστό ότι, κατά το χρόνο κλινικής εμφάνισης της ΑΑ, ο απόλυτος αριθμός των SC είναι μικρότερος του 1% του υπό φυσιολογικές συνθήκες συνολικού αριθμού τους.12
Μια θεωρητική προσπάθεια ερμηνείας της ετερογένειας της επίκτητης ΑΑ, ανάλογα με τους εκάστοτε εκλυτικούς παράγοντες, τον ποικίλο βαθμό της κυτταρικότητας του ΜΟ, τη διαφορετική κλινική πορεία, τη σποραδική παρουσία αυτόματης ίασης και, τέλος, την ποικίλη θεραπευτική ανταπόκριση και πρόγνωση, αποτελεί η πρόταση δύο διαφορετικών τύπων βλάβης των SC, του τύπου Ι και του τύπου ΙΙ (εικ. 2).
Στη βλάβη τύπου Ι παραβλάπτεται ο κορυφαίος πληθυσμός των πλέον αρχέγονων SC με τις μεγάλες δυνατότητες αυτοανανέωσης και πολλαπλασιασμού, τα οποία στηρίζουν ολόκληρο το οικοδόμημα της αιμοποίησης. Τα κύτταρα αυτά συνήθως βρίσκονται σε φάση ηρεμίας (G0) ως προς τη διαδικασία του αριθμού των μιτώσεων και έτσι διαφεύγουν των βλαβών που οι τοξικοί, εξωγενείς κυρίως, παράγοντες προκαλούν. Ο τύπος αυτός της βλάβης συνδυάζεται με δομικές αλλοιώσεις του DNA των πλέον άωρων μητρικών αιμοποιητικών κυττάρων, είναι μεγαλύτερης βαρύτητας και συνήθως η επισυμβαίνουσα διαταραχή είναι μη αναστρέψιμη και ανεπανόρθωτη.12 Παράγοντες που έχουν αιτιοπαθογενετικά συσχετιστεί με την τύπου Ι βλάβη είναι η ιονίζουσα ακτινοβολία, το βενζένιο, ορισμένα φάρμακα και χημικές ουσίες.3,12,22–24
Αντίθετα, στη βλάβη τύπου ΙΙ, ο κορυφαίος πληθυσμός των SC παραμένει αλώβητος και βλάπτονται τα διαφοροποιούμενα προγονικά κύτταρα της βάσης της πυραμίδας, τα οποία κατά κανόνα βρίσκονται σε κυτταρική δραστηριότητα. Η βλάβη αυτή αφενός αφορά πιο ώριμα κύτταρα και αφετέρου φαίνεται ότι πιθανότατα στρέφεται εναντίον οργανυλίων ή μακρομορίων του κυτταροπλάσματος, εμποδίζοντας έτσι τη φυσιολογική μεταβολική δραστηριότητα των κυττάρων.12 Από τα παραπάνω συνάγεται ότι η εν λόγω βλάβη είναι ηπιότερη και αναστρέψιμη και ευτυχώς αφορά την πλειοψηφία των ασθενών με επίκτητη ΑΑ. Βλάβη τύπου ΙΙ είναι δυνατό να προκληθεί από ιούς, φάρμακα, τοξίνες ή να είναι το αποτέλεσμα ανοσολογικών μηχανισμών καταστροφής.12–14,20–33
Για να αποκλειστεί το ενδεχόμενο να «φταίει το χώμα και όχι ο σπόρος», μελετήθηκε εκτεταμένα και η πιθανή συμμετοχή του μικροπεριβάλλοντος του ΜΟ στην παθογένεια της επίκτητης ΑΑ.10,11,16,20,34 Όπως προκύπτει από πολλαπλές κλινικές in vivo μελέτες σε πειραματόζωα και από in vitro μελέτες σε μακράς διάρκειας κυτταρικές καλλιέργειες, οι περισσότεροι ασθενείς με επίκτητη ΑΑ παρουσιάζουν φυσιολογική ανάπτυξη και δραστηριότητα των κυττάρων του στρώματος, ενώ εμφανίζουν ανώμαλη και διαταραγμένη λειτουργία των SC.9–12 Αυτό είναι ιδιαίτερα προφανές σε μελέτες με διασταυρούμενα πειράματα, όπου κύτταρα στρώματος ασθενών με ΑΑ υποστήριξαν ικανοποιητικά την ανάπτυξη αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων από φυσιολογικούς δότες, ενώ, αντίθετα, τα SC (CD34+) κύτταρα των ασθενών με ΑΑ εμφάνισαν φτωχή ανάπτυξη σε ανάλογες καλλιέργειες με φυσιολογικό στρώμα.9–12,16,20,34
Για πιθανή συμμετοχή της διαταραχής των αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων και της παρουσίας αυτοαντισωμάτων στην παθογένεια της νόσου, έχουν επίσης γίνει διάφορες μελέτες.12,13,17,35,36 Τα δεδομένα τους συγκλίνουν στο ότι η συμμετοχή των αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων δεν είναι πρωταρχικής σημασίας στην παθογένεια της ΑΑ και, ως εκ τούτου, στο παρόν άρθρο δεν θα συζητηθούν αναλυτικά. Αξίζει όμως να σημειωθεί ότι η εκάστοτε επάρκειά τους συμβάλλει σημαντικά στο θετικό ισοζύγιο της αιμοποίησης και αντιθέτως.37,38
Πέραν όμως της διατύπωσης των ανωτέρω θεωρητικών προτύπων ανάπτυξης της επίκτητης ΑΑ, η παρουσία ενός υποκείμενου ισχυρού αυτοάνοσου μηχανισμού, που στρέφεται καταστροφικά έναντι των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, προβάλλει αναμφισβήτητα.13,20,33 Μια σειρά κλινικών παρατηρήσεων, που επιβεβαιώθηκαν στη συνέχεια και πειραματικά, έδωσαν το στίγμα της ισχυρής και δυναμικής παρουσίας διαταραγμένης ανοσιακής αντίδρασης του οργανισμού κατά των SC και, κατ' επέκταση, του θεραπευτικού ρόλου της ανοσοκαταστολής στην εν λόγω διαδικασία.39–42 Η πρώτη παρατήρηση που έθεσε υπόνοιες για την ύπαρξη υποκείμενου αυτοάνοσου μηχανισμού στην ΑΑ έγινε από τους Mathe et al, όταν παρατήρησαν και περιέγραψαν έναν ασθενή τους με ΑΑ, ο οποίος, ενώ αρχικά υποβλήθηκε σε αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών και στη συνέχεια απέρριψε το αλλογενές μόσχευμα, προς μεγάλη τους έκπληξη προήγαγε αυτόχθονη αιμοποίηση.43 Το γεγονός αυτό αποδόθηκε στην ανοσοκατασταλτική δράση του χημειοθεραπευτικού σχήματος προετοιμασίας, στο οποίο είχε υποβληθεί ο ασθενής (conditioning regimen) στα πλαίσια της επικείμενης μεταμόσχευσης.43,44
Η δεύτερη ισχυρή ένδειξη παρουσίας υποκείμενης αυτοάνοσου τύπου καταστροφής στην επίκτητη ΑΑ προέκυψε από την παρατήρηση ότι για την επανεμφάνιση της αιμοποίησης, σε μεταμοσχεύσεις μεταξύ μονοωογενών διδύμων, δεν αρκεί μόνο η χορήγηση ποιοτικά ακέραιων SC, αλλά απαιτείται επιπλέον, σε ποσοστό μεγαλύτερο του 50% των ασθενών, ανοσοκατασταλτικό προπαρασκευαστικό σχήμα.13,45 Τέλος, σε άλλες μελέτες παρατηρήθηκε ότι, σε μεγάλη πλειοψηφία ασθενών, συντελείται επανάκαμψη της αιμοποίησης μόνο μετά τη χορήγηση αντιλεμφοκυτταρικού ορού ή κυκλοφωσφαμίδης.39,41,46–48
Το θεωρητικό πρότυπο που αφορά τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ανοσιακού συστήματος και των αιμοποιητικών κυττάρων αποδίδεται σχηματικά στην εικόνα 3.20 Αναλυτικότερα, τα αιμοποιητικά «κύτταρα-στόχοι» βάλλονται από τα ενεργοποιημένα Τ-κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα και υφίστανται βλάβη, η οποία προκαλείται μέσω συνεχών αλληλεπιδράσεων υποδοχέων και συνδετικών μορίων τους (receptors-ligands), μέσω αύξησης της μεταβίβασης ενδοκυττάριων σημάτων και μέσω ενεργοποίησης διαφόρων γονιδίων. Ο καταστροφικός ρόλος των Τ-κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων επί των κυττάρων κατά κανόνα ασκείται μέσω των εκκρινομένων λεμφοκινών και κυρίως της ιντερφερόνης-γ (IFN-γ) και του παράγοντα νέκρωσης του όγκου (TNF). Οι λεμφοκίνες αυτές αναστέλλουν την αιμοποίηση με τους εξής μηχανισμούς:13,20,47,49
α. Αλληλοενισχύοντας την έκφραση των κυτταρικών τους υποδοχέων και του υποδοχέα του γονιδίου Fas, με παράλληλη προαγωγή της πολυκλωνικής αύξησης των Τ-λεμφοκυττάρων μέσω παραγωγής ιντερλευκίνης-2 (IL-2). Στη συνέχεια, η ενεργοποίηση του Fas-υποδοχέα στο κύτταρο-στόχο, μέσω του συνδετικού μορίου του Fas, ο οποίος υπερεκφράζεται από τα αυξημένα Τ-κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα, οδηγεί σε απόπτωση τα κύτταρα-στόχους.20,50,51
β. Αναστέλλοντας τη μεταγραφή κυτταρικών γονιδίων και εμποδίζοντας έτσι την ομαλή είσοδο σε κύκλο και κίνηση του αιμοποιητικού κυττάρου, επηρεάζοντας με τον τρόπο αυτόν και τη βιωσιμότητά του.13,20,21,49 Ο μηχανισμός αυτός αφορά την IFN-γ και επιτελείται διά του ρυθμιστικού της ιντερφερόνης παράγοντα (IRF-1).
γ. Προάγοντας την αυξημένη σύνθεση νιτρικών οξειδίων και την παραγωγή του τοξικού για τα κύτταρα μονοξειδίου του αζώτου, καθώς και άλλων ουσιών. Οι ουσίες αυτές είναι τοξικές όχι μόνο για το αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο αλλά και για κύτταρα του μικροπεριβάλλοντός του13,20 και παράγονται μέσω ποικίλων και σύνθετων διαδικασιών στα πλαίσια της δράσης της IFN-γ.
Τέλος, για την καταστολή της αιμοποίησης, δεν αποκλείεται και η άμεση επαφή των Τ-κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων με τα αιμοποιητικά «κύτταρα-στόχους» και η θανατηφόρος εναντίον τους δράση.20
2.5. Εκλυτικοί παράγοντες
Οι παράγοντες που έχουν ενοχοποιηθεί ως υπεύθυνοι για την έκλυση του γεγονότος που θα πυροδοτήσει την έναρξη της καταστροφικής διαδικασίας, η οποία στρέφεται εναντίον της αιμοποίησης, σε χρόνο άμεσο ή έμμεσο, είναι πολλοί, με πιο γνωστούς τους ιούς και τα φάρμακα. Η τελική επίθεση, την οποία δέχονται τα αιμοποιητικά κύτταρα από τα Τ-κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα όταν αυτά προσβληθούν από κάποιον ιό ή υποστούν τη βλαπτική δράση φαρμάκων ή χημικών ουσιών ή μεταλλαχθούν μέσω ποικίλων γενετικών βλαβών, οδηγεί στην εικόνα της μυελικής απλασίας.25
2.5.1. Ιοί και επίκτητη ΑΑ. Ιοί από διαφορετικές οικογένειες έχει βρεθεί ότι είναι ικανοί να μολύνουν τα κύτταρα του ανθρώπινου ΜΟ και να προκαλέσουν βλάβη σε αυτά, είτε άμεσα, προκαλώντας το θάνατό τους, είτε έμμεσα, χρησιμοποιώντας μια ποικιλία μηχανισμών.25,27,31,32,52 Η βλαπτική δράση των ιών στα κύτταρα, τα όργανα ή τους ιστούς-στόχους (εικ. 4) έχει απασχολήσει και θα απασχολεί έναν τεράστιο όγκο βιβλιογραφίας.25,27,31,32,52 Ενδεικτικά μόνο αναφέρονται ως πιθανότεροι μηχανισμοί, μέσω των οποίων διάφορες οικογένειες ιών μπορούν να προκαλέσουν ανεπάρκεια του ΜΟ, (α) η άμεση κυτταροτοξικότητα (παρβοϊός), (β) η διαμεσολάβηση αυτοάνοσων μηχανισμών (ιός λοιμώδους μονοπυρήνωσης), (γ) η αναστολή ορισμένων κυτταρικών λειτουργιών (δάγγειος) και (δ) η κυτταροτοξικότητα έναντι των κυττάρων του στρώματος (κυτταρομεγαλοϊός;).25 Όλοι αυτοί οι μηχανισμοί όμως δεν έχουν διευκρινιστεί απολύτως ή δεν έχουν συνδεθεί πάντοτε αποδεικτικά με την παρουσία ή τη δράση κάποιου ιού.
2.5.2. Φάρμακα και επίκτητη ΑΑ. Πολλές φαρμακευτικές και χημικές ουσίες έχουν συνδεθεί κατά καιρούς με την πρόκληση απλαστικής αναιμίας.22,53 Ο κατάλογος είναι μακρύς και εκτός από τα κυτταροστατικά αντικαρκινικά φάρμακα και το βενζένιο, τα οποία σε επαρκείς δόσεις σταθερά οδηγούν σε μυελική απλασία, τα περισσότερα από τα άλλα φάρμακα προκαλούν ΑΑ μέσω των ενδιάμεσων μεταβολιτών τους και μέσω ιδιοσυστασιακών αντιδράσεων σε ένα ευαίσθητο και ευπρόσβλητο, εκάστοτε, γενετικό υπόστρωμα (εικ. 5).12–23
Γενικά, η φαρμακευτική τοξικότητα επί των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων ασκείται μέσω των ενδιάμεσων μεταβολιτών των φαρμάκων, οι οποίοι συνδέονται με τις πρωτεΐνες και το DNA του αιμοποιητικού κυττάρου.23 Ακολουθεί η απώλεια της ανοσιακής ανοχής, δεδομένου ότι το ανοσιακό σύστημα αναγνωρίζει ως ξένα τα παραλλαγμένα αιμοποιητικά κύτταρα, και έπεται η αυτοάνοση διαδικασία της καταστροφής.20
Ευτυχώς, πολλοί είναι οι ρυθμιστικοί παράγοντες που καθορίζουν την ιδιοσυστασιακή απάντηση στα φάρμακα.20,23 Στο γεγονός αυτό οφείλεται όχι μόνο η πολυπλοκότητα της δράσης τους, αλλά και η σπανιότητα φαρμακευτικής πρόκλησης επίκτητης ΑΑ. Συνοπτικά, οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ μεταβολιτών των φαρμάκων και αιμοποιητικών κυττάρων, που οδηγούν στην ιδιοσυστασιακή τους δράση, η οποία τελικά καταλήγει σε μυελική ανεπάρκεια, αφορά άμεση γενετική ή μεταβολική βλάβη, με επακόλουθη μετάλλαξη του DNA και τελικά πρόκληση αυτοάνοσης καταστροφής (αλλοίωση της ανοσιακής ρύθμισης).23
2.6. Κλινική εικόνα
Η κλινική εικόνα της επίκτητης ΑΑ σχετίζεται με το βαθμό της υφιστάμενης πανκυτταροπενίας. Αιμορραγικές εκδηλώσεις, αναιμία, ουδετεροπενία, συχνές και σοβαρές λοιμώξεις, είναι η συνήθης κλινική προβολή της νόσου στα παιδιά και στους ενήλικες.2–5 Ορισμένες φορές η έναρξη της νόσου είναι τόσο βαριά, ώστε θέτει σε άμεσο κίνδυνο τη ζωή του ασθενούς. Άλλωστε, η δραματικότητα της κλινικής προβολής, όπως και η απογοητευτική μέχρι πριν από λίγα χρόνια πορεία της βαριάς ΑΑ, υπήρξε ίσως ο κυριότερος μοχλός που κινητοποίησε διαχρονικά μια τεράστια σε έκταση κλινική και βασική έρευνα, η οποία είναι εμφανώς δυσανάλογη της συχνότητας της νόσου. Σήμερα, πάντως, με την έγκαιρη διάγνωση και με τη βελτίωση της υποστηρικτικής αγωγής, οι άμεσοι θάνατοι τείνουν συνεχώς να περιορίζονται και η ζωή των πασχόντων διατρέχει μικρότερο κίνδυνο.
2.7. Στοιχεία βαρύτητας νόσου – Διάγνωση
Σε μια προσπάθεια κοινής εκτίμησης της σοβαρότητας της ΑΑ μεταξύ των ποικίλων ομάδων των ασθενών, οι Camitta et al οριοθέτησαν τη βαρύτητα της νόσου, στηριζόμενοι στα ευρήματα από τη γενική αίματος και το μυελόγραμμα κατά τη διάγνωση.53,54 Ως εκ τούτου, σήμερα, ανεξαρτήτως των επιμέρους κλινικών ή επιδημιολογικών στοιχείων της κάθε μορφής, ως βαριά ΑΑ θεωρείται η νόσος που περιλαμβάνει τουλάχιστον 2 από τα διαγνωστικά κριτήρια του πίνακα 3.54
Η αιματολογική-μορφολογική εικόνα της βαριάς ΑΑ είναι τραγικά απλούστατη: ομοιόμορφη πανκυτταροπενία στο περιφερικό αίμα και εικόνα ερήμωσης του ΜΟ. Πλην όμως, αυτής της ακραίας, και δυστυχώς συχνής στην παιδική ηλικία αιματολογικής εικόνας, μπορεί να ανευρίσκεται άλλοτε άλλου βαθμού ανεπάρκεια του ΜΟ, με ποικίλου βαθμού ποσοτική ελάττωση των επιμέρους κυτταρικών σειρών στα επιχρίσματα του ΜΟ και του αίματος.2–5,55
Η οστεομυελική βιοψία θεωρείται εκ των ων ουκ άνευ στοιχείων ελέγχου της ΑΑ, γιατί σε αυτή εκτιμώνται αντιπροσωπευτικά η ποσοτική και η ποιοτική διαταραχή των στοιχείων της αιμοποίησης.56,57 Με τον τρόπο αυτόν περιορίζονται τυχόν λάθος εκτιμήσεις προερχόμενες είτε από τεχνικούς λόγους (π.χ. αραίωση των εμμόρφων στοιχείων από πρόσμιξη αίματος) ή από εγγενείς και σύμφυτες με την ιδιαιτερότητα της νόσου λανθασμένες εκτιμήσεις, όπως για παράδειγμα η μορφολογική εντόπιση και εσφαλμένη εκτίμηση εστιών υπολειμματικής αιμοποίησης, που είναι δυνατό να αποπροσανατολίσουν από τις πραγματικές διαστάσεις του προβλήματος.2,5,56,57 Οι δυσκολίες αυτές, τεχνικές και αντικειμενικές, πολλα πλασιάζονται στην παιδική ηλικία, γεγονός που οφεί λε ται στο μικρό δέμας των παιδιατρικών ασθενών.
Τα χαρακτηριστικά παθολογοανατομικά ευρήματα των οστεομυελικών βιοψιών στη βαριά ΑΑ αφορούν παρουσία υποκυτταρικότητας και κενών μυελοχώρων, αύξηση του λίπους και αύξηση των δικτυοενδοθηλιακών κυττάρων, των πλασματοκυττάρων και των μαστοκυττάρων. Ευρήματα μέτριων δυσερυθροποιητικών και ήπιων μεγαλοβλαστικών αλλοιώσεων μπορούν να συνυπάρχουν με την ΑΑ.2,4,5,55,58 Επιπλέον, δυσμενή προγνωστικό ρόλο φαίνεται να έχει, όπως στους ενήλικες και στα παιδιά, η παρουσία λεμφοκυτταρικής διήθησης του ΜΟ σε ποσοστό άνω του 70%, η βαριά υποκυτταρικότητα ή και η απόλυτη απουσία των αιμοποιητικών κυττάρων στο ΜΟ.2–5
Στα πλαίσια της τρέχουσας κλινικής πράξης, η περαιτέρω διαγνωστική εκτίμηση της ΑΑ γίνεται με τον κυτταρογενετικό έλεγχο των κυττάρων του αίματος (δηλαδή, του ελέγχου του συστηματικού καρυοτύπου και της αναζήτησης θραυσμάτων των χρωμοσωμάτων χωρίς ή και με μιτογόνα ερεθίσματα) και τον έλεγχο των κυττάρων του ΜΟ για αναζήτηση ελλειμμάτων, μεταθέσεων ή άλλων συμπλόκων χρωμοσωματικών ανωμαλιών. Οι ανωτέρω κυτταρογενετικές ανωμαλίες δυνατόν να εντάσσονται στις σταθερά επαναλαμβανόμενες ή στις τυχαίες και να είναι κλωνικού ή μη κλωνικού τύπου.2,5,59,60
Ειδικότερα για το σκέλος της ερυθροποιητικής λειτουργίας στην ΑΑ, γίνεται μελέτη της κινητικής του Fe61 και σπινθηρογράφημα του ΜΟ με Indium-111 συνδεδεμένου με τρανσφερίνη,62 που επιβεβαιώνει τη μεγάλη ελάττωση της ερυθροκυτταρικής μάζας. Απεικονιστικές μέθοδοι που μπορούν να βοηθήσουν στην εκτίμηση της κυτταρικότητας του ΜΟ σε δυσδιάγνωστες περιπτώσεις είναι η μαγνητική τομογραφία56,63 και η τομογραφία με εκπομπή ποζιτρονίων (positron emission τomography, PET).64 Η πρώτη, και πιο γνωστή μέθοδος, έχει την ικανότητα να διακρίνει το λίπος από τα κυτταρικά στοιχεία με βάση την πυκνότητά τους. Η δεύτερη απεικονιστική μέθοδος, η οποία δεν είναι ακόμη ευρείας χρήσης, μπορεί να υπολογίσει την κυτταρικότητα του ΜΟ μέσω της καταμέτρησης του μεταβολισμού των ιστών, χρησιμοποιώντας ραδιενεργά σεσημασμένο οξυγόνο.
Τέλος, την πλέον εξειδικευμένη σήμερα in vitro μελέτη των διαταραχών της αιμοποίησης στην ΑΑ αποτελούν οι βραχείας και μακράς διάρκειας κυτταρικές καλλιέργειες των μυελικών κυττάρων, με προσθήκη συνδυασμού ή μεμονωμένων αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων (TPO, SCF, IL-3, G- και GM-CSF, Epo κ.λπ.). Στις καλλιέργειες αυτές εκτιμώνται οι ποσοτικές ή και ποιοτικές διαταραχές της ανάπτυξης συνολικά ή μεμονωμένων αιμοποιητικών σειρών, καθώς και οι πιθανές διαταραχές του στρώματος, χρησιμοποιούνται δε κυρίως για εξυπηρέτηση ερευνητικών σκοπών.9–12,14,39,65
2.8. Διαφορική διάγνωση
Η διαφορική διάγνωση της πανκυτταροπενίας σε ένα παιδί, σε θεωρητική βάση, αφορά ένα μακρύ κατάλογο νοσημάτων. Πλην της επίκτητης ΑΑ, περιλαμβάνει, κυρίως, τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, την υποκυτταρική ή απλαστική μορφή της οξείας λευχαιμίας, ορισμένα λεμφώματα, τον υπερσπληνισμό, τα αυτοάνοσα νοσήματα, με κύριο εκπρόσωπο το συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, ορισμένες λοιμώξεις (π.χ. φυματίωση, πυρετός Q, νόσος των λεγεωναρίων), τις στερητικές καταστάσεις (π.χ. πείνα, anorexia nervosa στους εφήβους) ή, τέλος, την εγκυμοσύνη της εφηβικής ηλικίας.2–8,56,58,66
Ιδιαίτερη δυσκολία δυνατόν να εμφανίζει η μορφολογική εικόνα της ΑΑ, όταν παράλληλα με τη μυελική απλασία συνυπάρχουν στο μυελόγραμμα στοιχεία δυσποίησης μίας ή περισσοτέρων κυτταρικών σειρών. Στις περιπτώσεις αυτές, η διαφορική διάγνωση μεταξύ υποκυτταρικού μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (ΜΔΣ) και ΑΑ, με κριτήρια μορφολογικά, καθίσταται προβληματική.24,67 Αξίζει δε να σημειωθεί ότι, γενικά, το 10–15% των ΜΔΣ προβάλλουν με υποκυτταρικό μυελό, ενώ το 4% των περιπτώσεων της ΑΑ ή και περισσότερο παρουσιάζουν στοιχεία μυελοδυσπλασίας.24 Οι διαγνωστικές αυτές δυσκολίες προκύπτουν συχνά και στους παιδιατρικούς ασθενείς με εικόνα μέτριας ή βαριάς μυελικής απλασίας και τότε πρέπει να διευκρινίζεται αν η παρουσία υποκυτταρικού ΜΟ σχετίζεται με τη δράση ενός εξωγενούς τοξικού παράγοντα ή περιλαμβάνεται στα πλαίσια ιδιοπαθούς επίκτητης ΑΑ ή, τέλος, ανήκει σε κάποιο από τα άλλα σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας (π.χ. μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, στερητικό ή αυτοάνοσου τύπου νόσημα κ.ά.).2–5
Η διάκριση μεταξύ των ανωτέρω καταστάσεων στηρίζεται στο ιστορικό του ασθενούς (π.χ. μεγάλης ηλικίας άτομα και έρπουσα πορεία συνηγορεί υπέρ ΜΔΣ· αντίθετα, κεραυνοβόλος εικόνα, σε νεαρά άτομα και εφήβους, συνηγορεί υπέρ ΑΑ), ενώ σημαντική βοήθεια προσφέρουν τα επιμέρους ευρήματα από τη μορφολογία και την κατανομή των κυττάρων στις οστικές δοκίδες (κύτταρα ALIP, Abnormal Localization of Immature Precursors) της οστεομυελικής βιοψίας, η παρουσία μικρο-μεγακαρυοκυττάρων, η παρουσία ειδικών κυτταρογενετικών ανωμαλιών που κατεξοχήν χαρακτηρίζουν τα ΜΔΣ και ο αυξημένος βαθμός λεμφοκυτταρικής διήθησης του ΜΟ, που συνήθως απαντάται στην ΑΑ.2,4,5,24,58,59
2.9. Απλαστική αναιμία και κλωνικού τύπου αιματολογικά νοσήματα
Πέραν όμως των διαγνωστικών θεμάτων, που ανακύπτουν στην κλινική πράξη, υπάρχουν στο ερευνητικό πεδίο της ΑΑ αρκετά ακόμη δυσνόητα σημεία. Σήμερα, τα κυριότερα από αυτά συνοψίζονται στα εξής:
α. Ποια είναι η σχέση της επίκτητης ΑΑ με άλλα γνωστά, κλωνικής φύσης, κακοήθη αιματολογικά νοσήματα, όπως τα ΜΔΣ και η οξεία λευχαιμία;
β. Υφίσταται κλωνική αιμοποίηση στην επίκτητη ΑΑ;
γ. Θα μπορούσε η επίκτητη ΑΑ να θεωρηθεί ως μια προ-προλευχαιμική διαταραχή;
Τα ανωτέρω ερωτήματα, πλην των θεραπευτικών, που επίσης δεν έχουν οριστικά απαντηθεί, είναι ίσως από τα σημαντικότερα που απασχολούν σήμερα τους ερευνητές στον τομέα της απλαστικής αναιμίας.
Αξιόπιστες όμως απαντήσεις έχουν ήδη αρχίσει να δίνονται, υπό τη μορφή των κλινικών αλλά και των βιολογικών ενδείξεων και κατωτέρω αναφέρονται ορισμένες από αυτές.8,24,66–71
Οι κλινικές ενδείξεις βασίζονται σε δύο μελέτες της Severe Aplastic Anemia Working Party του European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation, όπου βρέθηκε ότι το 15% των πασχόντων από ΑΑ ασθενών, στα 7 έτη από τη διάγνωση, θα εμφανίσουν ΜΔΣ ή οξεία λευχαιμία.47,72 Ειδικότερα, οι ασθενείς που λαμβάνουν μόνο ανοσοκατασταλτική αγωγή θα αναπτύξουν κάποιο κακόηθες νόσημα σε ποσοστό 18,8%, συμπεριλαμβανομένων στο ποσοστό αυτό των ΜΔΣ (9,6%) και της οξείας λευχαιμίας (6,6%).71,72 Αντίθετα, το αντίστοιχο ποσοστό αιματολογικών κακοηθειών που αναπτύσσουν οι ασθενείς με ΑΑ που έχουν υποβληθεί θεραπευτικά σε αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών, είναι μόνο 3,1%.47,71 Όταν, μάλιστα, η σύγκριση αυτή γίνει με το γενικό πληθυσμό, τότε διαπιστώνεται ότι οι ασθενείς με ΑΑ έχουν πολλαπλάσια πιθανότητα εμφάνισης οξείας λευχαιμίας, ενώ, επιπλέον, ο λόγος της παρατηρηθείσας προς την αναμενόμενη συχνότητα ανάπτυξης αιματολογικής κακοήθειας στους ασθενείς με ΑΑ υπό ανοσοκατασταλτική αγωγή ανέρχεται σε 115 (P <0,001), ενώ μετά από αλλογενή μεταμόσχευση ΜΟ είναι μόνο 28,6 (P <0,001).24,47,71
Οι βιολογικές ενδείξεις βασίζονται σε πολλαπλές μελέτες, οι οποίες συγκλίνουν στο συμπέρασμα ότι η επίκτητη ΑΑ συσχετίζεται με τα ΜΔΣ, την οξεία λευχαιμία και την παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (PNH).47,67,75
Από μελέτη των μορφολογικών ευρημάτων της γενικής αίματος και του μυελογράμματος, σε ασθενείς με ΑΑ που αντιμετωπίστηκαν με αντιλεμφοκυτταρικό ορό (ALG), φαίνεται ότι διατηρούνται προοπτικά χαμηλοί αριθμοί αιμοπεταλίων και επίμονη άτυπη μονοκυττάρωση, ενώ όσοι από τους ασθενείς αυτούς ανέπτυξαν στη συνέχεια ΜΔΣ, παρουσίαζαν σε πρώιμη φάση αυξημένο αριθμό δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών.47
Επιπλέον, κυτταρογενετικές μελέτες, που έγιναν αρχικά στο Seattle των ΗΠΑ, έδειξαν κλωνικού τύπου κυτταρογενετικές ανωμαλίες κατά τη διάγνωση ασθενών μιας τυπικής κατά τα άλλα ΑΑ, γεγονός το οποίο φάνηκε καταρχήν να εντάσσει τη νόσο στα κλωνικού τύπου αιματολογικά νοσήματα.47,71 Επιπρόσθετα, μια προκαταρκτική μελέτη της Ευρωπαϊκής Ομάδας Μεταμόσχευσης Μυελού των Οστών (ΕΒΜΤ), που βρίσκεται σε εξέλιξη, αναφορικά με τα κυτταρογενετικά δεδομένα ασθενών με ΑΑ, ανεβάζει το ποσοστό των κλωνικού τύπου διαταραχών σε 6%.71
Τέλος, φαίνεται να εντοπίζεται κλωνικού τύπου αιμοποίηση σε ασθενείς με ΑΑ μέσω ειδικών μοριακών μελετών.67–69 Η πρώτη ανακοίνωση έγινε το 1991, από την ομάδα του Leiden Ολλανδίας, όπου 13/18 ασθενείς με ΑΑ βρέθηκαν να παρουσιάζουν ετερόπλευρη απενεργοποίηση του Χ χρωμοσώματος, ευρήματος συμβατού με κλωνικότητα.68 Άλλοι όμως μελετητές, στη συνέχεια, έδωσαν πολύ μικρότερα αντίστοιχα ποσοστά.67,69,73
Θα πρέπει, στο σημείο αυτό, να τονιστεί ότι όλα αυτά τα στοιχεία περί κλωνικής αιμοποίησης στην ΑΑ πρέπει να αναλυθούν με περίσκεψη, για την πιθανή κλινική σημασία τους, ιδιαίτερα υπό το φως των νεότερων συγκλονιστικών δεδομένων της ανεύρεσης μονοκλωνικών προτύπων αιμοποίησης και σε φυσιολογικά άτομα.74,75
Μια υπόθεση, λοιπόν, που θα υποστήριζε ότι η ΑΑ μπορεί να είναι μια προ-προλευχαιμική διαταραχή, θα πρέπει να λάβει υπόψη της όλες τις υπάρχουσες κλινικές και βιολογικές ενδείξεις που ενισχύουν ή αποδυναμώνουν την ανωτέρω εκδοχή. Εφόσον δε θα συνηγορούσε υπέρ μιας προ-προλευχαιμικού τύπου διαταραχής της αιμοποίησης, τότε το θεωρητικό πρότυπο ανάπτυξης της τελικής λευχαιμογένεσης θα ήταν δυνατό να ακολουθεί, σχηματικά, τα βήματα μιας πολυσταδιακής διαδικασίας, όπως φαίνεται στην εικόνα 6.47 Συγκεκριμένα, υπάρχουν συνεχώς αυξανόμενες ενδείξεις ότι στην ΑΑ η αιμοποίηση διαταράσσεται ποσοτικά αλλά και ποιοτικά, όχι μόνο λόγω της παρέμβασης του ανοσιακού συστήματος, αλλά και λόγω υποκείμενης γενετικής βλάβης των αιμοποιητικών κυττάρων, η οποία ή προϋπάρχει της ανοσιακής αντίδρασης ή ακολουθεί. Η διαταραγμένη αυτή αιμοποίηση, σε ορισμένες περιπτώσεις, αλλά όχι σε όλες, φαίνεται να είναι κλωνικού τύπου. Το ανοσιακό σύστημα καταρχήν παρεμβαίνει επιτιθέμενο, με τις γνωστές συνέπειες. Ακολούθως, η θεραπευτική δράση της χορηγούμενης ανοσοκατασταλτικής αγωγής περιορίζει την ένταση της αυτοάνοσης καταστροφής. Όμως, ήδη υπάρχει ή εμφανίζεται μετά από κάποιο χρονικό διάστημα ένας παθολογικός κυτταρικός κλώνος, ο οποίος φαίνεται να έχει ένα προβάδισμα ανάπτυξης πάνω στον απλαστικό μυελό.20,47 Στη συνέχεια, η τυχόν συσσώρευση επιπρόσθετων μεταλλάξεων στα γονίδια N-ras, fms και p53 ή σε άλλα άγνωστα μέχρι στιγμής γονίδια, καθώς επίσης και η προσθήκη ανώμαλων κλωνικών κυτταρογενετικών ανωμαλιών, όπως για παράδειγμα της μονοσωμίας 7, μπορεί να οδηγήσει στην πρόοδο του μεταλλαγμένου αιμοποιητικού κυτταρικού κλώνου, με επακόλουθο την εμφάνιση μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου ή οξείας λευχαιμίας.20,47,67–69,71
3. ΚΛΗΡΟΝΟΜΟΥΜΕΝΗ ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ
Οι ασθενείς με κληρονομούμενα σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας (πίν. 2) συχνά παρουσιάζουν συγγενείς ανωμαλίες.60,76,77 Η επισήμανση των ανωμαλιών αυτών (παρά το γεγονός ότι δεν θεωρούνται υποχρεωτικές για τη διάγνωση του συνδρόμου) είναι δυνατό να βοηθήσει στον έγκαιρο καθορισμό του γενετικού προβλήματος και των περαιτέρω διαταραχών της αιμοποίησης, με τις οποίες συνδέεται εκάστοτε το σύνδρομο, πολύ πριν εκδηλωθεί η πλήρης αιματολογική παθολογική εικόνα.78 Τις περισσότερες όμως φορές συμβαίνει η σύνδεση αυτή να διαλανθάνει της προσοχής επί μακρόν, εφόσον πολλοί ασθενείς με κληρονομούμενα σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας επισκέπτονται αρχικά για το προέχον πρόβλημα άλλες ειδικότητες (π.χ. ορθοπαιδικούς, πλαστικούς χειρουργούς κ.λπ.), πριν τελικά καταλήξουν στον παιδίατρο-αιματολόγο ή τον αιματολόγο ενηλίκων.60 Αλλά και τότε ακόμη, συχνά θεωρείται η υποκείμενη κλωνική νόσος ως de novo υποκυτταρικό ΜΔΣ ή οξεία λευχαιμία, διότι έχει διαλάθει η προηγηθείσα περίοδος της κληρονομούμενης απλασίας.5,60,76
Είναι εμφανείς, λοιπόν, ορισμένοι τουλάχιστον από τους λόγους για τους οποίους η τελική συχνότητα και η σημασία των κληρονομούμενων συνδρόμων μυελικής ανεπάρκειας συχνά υποεκτιμάται σοβαρά! Ενδεικτικά, τρεις μόνο αριθμοί είναι ικανοί να δώσουν το μέγεθος του προβλήματος, που προσομοιάζει με το παγόβουνο κάτω από το νερό. Συγκεκριμένα:
α. Το 25–30% του συνόλου της παιδικής απλαστικής αναιμίας πιθανότατα συμβαίνει επί «διαταραγμένου» γενετικού υποστρώματος, το οποίο τελικά φαίνεται να ενέχεται στην πρόκληση μυελικής ανεπάρκειας.60,76–79
β. Το 5–10% των ασθενών μεγάλων διαγνωστικών και θεραπευτικών κέντρων, με διαγνωσμένη επίκτητη ΑΑ, έχει διαπιστωθεί ότι πάσχουν τελικά από αναιμία Fanconi.76
γ. Υπάρχει έντονη αίσθηση ότι η συχνότητα των ετεροζυγωτών της αναιμίας Fanconi στο γενικό πληθυσμό, στις ΗΠΑ και την Ευρώπη, δυνατόν να ανέρχεται σε 1/300.5,76,80
Ειδικότερα, η αναιμία Fanconi είναι νόσημα μεταβιβαζόμενο με το σωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και προσβάλλει τα άρρενα σε σχέση με τα θήλεα άτομα σε αναλογία 1,3:1.5 Η μέση ηλικία εμφάνισης για μεν τα αγόρια είναι τα 7,9 έτη, ενώ για τα κορίτσια ανέρχεται στα 9 έτη.5,76,80 Η τυπική εικόνα της αναιμίας Fanconi αφορά κοντό ανάστημα, ανώμαλους αντίχειρες, cafe au lait κηλίδες, μικροκεφαλία, χαρακτηριστικό προσωπείο και υπογοναδισμό των αρρένων.5,80
Από τον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώνεται πανκυτταροπενία, της οποίας κατά κανόνα προηγείται χρονικό διάστημα μεμονωμένης θρομβοπενίας ή λευκοπενίας. Στο επίχρισμα του περιφερικού αίματος υπάρχει μακροκυττάρωση με συνοδό ήπιου βαθμού ανισοκυττάρωση και ποικιλοκυττάρωση. Επιπλέον, διαπιστώνεται αύξηση της αιμοσφαιρίνης F, του αντιγόνου i και των επιπέδων της ερυθροποιητίνης, ενώ, παράλληλα, φαίνεται ότι η επιβίωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι σχετικά ελαττωμένη. Μελέτες της κινητικής του Fe υποδεικνύουν μη αποδοτική ερυθροποίηση και ανεπαρκή μυελική λειτουργία. Ο μυελός των οστών είναι λιπώδης, υποκυτταρικός, με λίγα αιμοποιητικά στοιχεία και σχετικά αυξημένο αριθμό λεμφοκυττάρων, μαστοκυττάρων, πλασματοκυττάρων και δικτυοενδοθηλιακών κυττάρων.5,60,80
Η αναιμία Fanconi χαρακτηρίζεται από μεγάλη αστάθεια του γενετικού υλικού των κυττάρων, η οποία αναδεικνύεται μετά από καλλιέργεια των λεμφοκυττάρων με μιτογόνους παράγοντες, όπως η μιτομυκίνη και η diepo xybutane.5,80–84 Με τη μέθοδο αυτή διαπιστώνονται τα πλέον χαρακτηριστικά εργαστηριακά ευρήματα της νόσου, που είναι τα θραύσματα, οι μεταθέσεις και η ανταλλαγή γενετικού υλικού στα χρωμοσώματα των λεμφοκυττάρων του αίματος. Επιπρόσθετα, ο έλεγχος του αίματος με κυτταρομετρία ροής αποδεικνύει τη συσσώρευση των κυττάρων στο μεταίχμιο μεταξύ των φάσεων G2 και Μ του κυτταρικού κύκλου.80,81
Σε μοριακό επίπεδο, μέσω μελετών υβριδισμού σωματικών κυττάρων, έχει βρεθεί ότι μέχρι σήμερα η νόσος σχετίζεται με τουλάχιστον 8 ομάδες συμπληρωματικών γονιδίων (FAA, FAB, FAC, FAD, FAE, FAG, FAH….FAX), των οποίων η συχνότητα στο σύνολο των ασθενών με αναιμία Fanconi, η χρωμοσωματική εντόπιση και το αντίστοιχο παθολογικό πρωτεϊνικό τους παράγωγο, αναφέρονται στον πίνακα 4.81,85,86 Από πειραματικά δεδομένα υποστηρίζεται ότι οι γονιδιακές αυτές ομάδες λειτουργούν κατά ένα συμπληρωματικό τρόπο, όσον αφορά τη βελτίωση ή την επαναφορά στο φυσιολογικό των επιδιορθωτικών μηχανισμών του DNA των αιμοποιητικών κυττάρων, με αποτέλεσμα συγκεκριμένοι συνδυασμοί τους in vitro να αποκαθιστούν φυσιολογική αιμοποίηση σε ασθενείς με αναιμία Fanconi.81,85–92 Στην όλη παθοφυσιολογική, όμως, διαδικασία της νόσου, πλην των ανωτέρω μοριακών βλαβών, φαίνεται να συνεισφέρουν και ορισμένες κυτταροκίνες, όπως η IFN-γ49,91 και ο TNF, τα αυξημένα επίπεδα του οποίου είναι γνωστό ότι οδηγούν σε καταστολή της αιμοποίησης. Εκτός από τα παραπάνω, η ανευρεθείσα σε ορισμένες μελέτες μείωση των επιπέδων της IL-6 στην αναιμία Fanconi υποδηλώνει ότι η IL-6 συμμετέχει στην παθογένεια της νόσου, αυξάνοντας την απόπτωση των μυελικών κυττάρων και επιτείνοντας, κατ' αυτόν τον τρόπο, το βαθμό της μυελικής ανεπάρκειας.49,81–83,86–92
Γενικά, λοιπόν, η παθοφυσιολογία της αναιμίας Fanconi είναι αρκετά πολύπλοκη, παραμένει ακόμη σε πολλά σημεία αδιευκρίνιστη, παράλληλα όμως εμφανίζει συνεχώς αυξανόμενο ερευνητικό ενδιαφέρον. Συνολικά, οι σύγχρονες απόψεις για την παθογένειά της εστιάζονται στην παρουσία αστάθειας του γενετικού υλικού και αδυναμίας των κυττάρων να επιδιορθώσουν τις βλάβες τους σε επίπεδο DNA, ιδιότητες από τις οποίες προκύπτουν όχι μόνο οι διαταραχές της αιμοποίησης, αλλά και η αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης κακοηθειών, γενικότερα.83,84,88,89
Μετά την αναιμία Fanconi, το επόμενο, πλέον συχνά κληρονομούμενο σύνδρομο μυελικής ανεπάρκειας, αποτελεί η συγγενής δυσκεράτωση, της οποίας έχουν περιγραφεί στη βιβλιογραφία 200 περίπου περιπτώσεις, μέχρι σήμερα.93,94 Από αυτές, το 50% περίπου προβάλλει με κλινική και εργαστηριακή εικόνα ΑΑ, ενώ ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών, που ανέρχεται στο 10%, εκδηλώνουν στη συνέχεια κάποιο κακόηθες νόσημα.93 Η πλειονότητα των ασθενών (91,6%) αφορά άρρενα άτομα, δεδομένου του φυλοσύνδετου χαρακτήρα του νοσήματος. Στους ασθενείς με συγγενή δυσκεράτωση, το γονίδιο που έχει αιτιοπαθογενετικά συνδεθεί με τη νόσο είναι το DKC1 και εντοπίζεται στο Xq28 χρωμόσωμα, όπως έχει φανεί από μελέτες με ανάλυση γενετικής σύνδεσης (linkage analysis).95
4. ΕΠΙΛΟΓΟΣ
Σήμερα αναγνωρίζεται μια συνεχώς αυξανόμενη ποικιλία συνδρόμων κληρονομούμενης μυελικής ανεπάρκειας με οικογενειακή ή μη εντόπιση, με την παρουσία ή μη φυσικών ανωμαλιών. Είναι πολύ πιθανό, το αρνητικό στοιχείο της ύπαρξης και διάγνωσης τέτοιων συνδρόμων σε ένα παιδί, έφηβο ή νεαρό ενήλικα να αντισταθμιστεί μελλοντικά από τα επιστημονικά επιτεύγματα στο επίπεδο διερεύνησης της παθογένειας όχι μόνο αυτών των ίδιων, αλλά και άλλων αιματολογικών νοσημάτων (π.χ. λευχαιμίες, ΜΔΣ), όπου τα σύνδρομα αυτά φαίνεται ότι κατευθύνουν. Θεωρητικά, λοιπόν, θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι η φύση, μέσω των γενετικών αυτών μοντέλων διαταραχής της αιμοποίησης, δηλαδή των κληρονομούμενων συνδρόμων μυελικής ανεπάρκειας, είναι δυνατό να οδηγήσει στην ιχνηλασία όχι μόνο των δύσκολων μονοπατιών της διαταραχής της αιμοποίησης, αλλά και των σημείων που αυτή γενετικά διασταυρώνεται με την ανάπτυξη κακοηθειών.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ