Τελ. ενημέρωση:
   04-Jan-2001
 

Αρχ Ελλ Ιατρ, 17(4), Ιούλιος-Αύγουστος 2000, 366-370

ΒΡΑΧΕΙΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

Η χρήση αυξητικής ορμόνης στο σύνδρομο Turner
Σύγχρονες απόψεις και προβληματισμοί

Μ.Α. ΜΑΓΙΑΚΟΥ,1 Γ.Π. ΧΡΟΥΣΟΣ2
1B' Παιδιατρική Κλινική,
2A' Παιδιατρική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθήνων

Λέξεις ευρετηρίου: Αυξητική ορμόνη, Σύνδρομο Turner, Τελικό ανάστημα.

Το σύνδρομο Turner (45, ΧΟ), που πρωτοπεριγράφηκε το 1938, είναι η συχνότερη χρωμοσωμική ανωμαλία στα κορίτσια και η συχνότητά του εκτιμάται περίπου σε ποσοστό 3% των συλλαμβανομένων θηλέων εμβρύων. Η μετά τη γέννηση συχνότητά του είναι 1:2000. Θεωρείται ότι μόνο 1 στα 100 έμβρυα με καρυότυπο 45, ΧΟ φθάνουν σε τελειόμηνη κύηση και το σύνδρομο ενοχοποιείται για μεγάλο ποσοστό αυτόματων αποβολών. Η υποκείμενη χρωμοσωμική ανωμαλία είναι απουσία του ενός χρωμοσώματος Χ, δηλαδή καρυότυπος 45, ΧΟ (55–60% των περιπτώσεων), ισοχρωμόσωμα Χ (8,5%), μωσαϊκισμός 45, ΧΟ/46, ΧΧ (6,5%), δακτυλιοειδές χρωμόσωμα Χ (3,5%), ενώ άλλες δομικές ανωμαλίες ανευρίσκονται σε μικρότερα ποσοστά.1,2

Λόγω της μεγάλης ποικιλομορφίας του συνδρόμου, ορισμένες από τις ασθενείς παρουσιάζουν ελάχιστα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά, με σχετικά ήπια κλινικά προβλήματα, ενώ άλλες είναι πολύ περισσότερο επιβαρημένες, με πολλά από τα κλασικά «στίγματα» του συνδρόμου. Από ενδοκρινολογικής πλευράς, σταθερά ευρήματα αποτελούν το βραχύ ανάστημα και η ωοθηκική ανεπάρκεια. Το σύνδρομο Turner έχει αποτελέσει αντικείμενο εκτεταμένης έρευνας διαφόρων ιατρικών ομάδων (παιδιάτρων, ενδοκρινολόγων, παθολόγων, ψυχιάτρων, μαιευτήρων), με αποτέλεσμα την τελευταία δεκαετία να έχουν σημειωθεί τεράστιες πρόοδοι στην κατανόηση και αντιμετώπισή του. Σήμερα, ασθενείς με το σύνδρομο αυτό μπορούν να είναι υγιή, ευτυχή και παραγωγικά μέλη της κοινωνίας. Τα τελευταία χρόνια, διάφορα κέντρα εξωσωματικής γονιμοποίησης αναφέρουν επιτυχείς κυήσεις, μετά από εμφύτευση ωαρίων από δότες, σε ποσοστό 50–60% σε γυναίκες με σύνδρομο Turner.2

Bραχύ ανάστημα εμφανίζεται στο 95–100% των ασθενών με το σύνδρομο. Σε μεγάλες αναδρομικές μελέτες αναφέρεται ότι το μέσο τελικό ανάστημα ασθενών με σύνδρομο Turner, που δεν έλαβαν ορμονική θεραπεία, είναι 143 cm, δηλαδή 3,1 σταθερές αποκλίσεις κάτω από το μέσο όρο φυσιολογικών ενηλίκων.3–6 Λόγω μικρής ενδομήτριας καθυστέρησης αύξησης, τα παιδιά με σύνδρομο Turner γεννιούνται με μήκος μειωμένο κατά 0,6 σταθερές αποκλίσεις. Περίπου 1,4 σταθερές αποκλίσεις χάνονται μέχρι την ηλικία των 18 μηνών, ενώ ο μειωμένος ετήσιος ρυθμός αύξησης μετά από αυτή την ηλικία και η έλλειψη του “growth spurt” κατά την εφηβεία οδηγούν στην περαιτέρω μείωση του ύψους.

Στο σύνδρομο Turner δεν παρατηρείται ανεπάρκεια της GH με την «κλασική» έννοια του όρου. Η αιτία του βραχέος αναστήματος είναι πιθανόν πολυπαραγοντική και δεν αποδίδεται σε διαταραχή του άξονα αυξητικής-σωματομεδίνης ή σε γενικευμένη σκελετική δυσπλασία. Διάφοροι μηχανισμοί έχουν ενοχοποιηθεί, όπως η σχετική αντίσταση των αναπτυσσομένων ιστών στη δράση της GH, η μονοσωμία του Χ-χρωμοσώματος (απουσία του γονιδίου SHOX, που καθορίζει το ανάστημα και βρίσκεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος Χ) και η πλήρης ανεπάρκεια οιστρογόνων κατά την παιδική και εφηβική ηλικία.7,8

Το ύψος των ασθενών με σύνδρομο Turner πρέπει να προβάλλεται στα ειδικά διαγράμματα αύξησης για το εν λόγω σύνδρομο.9 Επειδή δεν υπάρχει ανεπάρκεια GH, δεν χρειάζεται οι ασθενείς να υποβάλλονται σε δοκιμασίες διέγερσης, παρά μόνο αν ο ετήσιος ρυθμός αύξησης είναι ελαττωμένος σε σχέση με τον αναμενόμενο για την ηλικία και για το σύνδρομο.

Η έγκαιρη και σωστή αντιμετώπιση του βραχέος αναστήματος, εφόσον είναι δυνατή, είναι επιβεβλημένη στο πλαίσιο της προσπάθειας της βελτίωσης της ποιότητας ζωής των ασθενών. Η προσπάθεια αυτή θα πρέπει να περιλαμβάνει συνεχή υποστηρικτική επαφή των θεραπόντων παιδιάτρων-ενδοκρινολόγων με τους γονείς και τις ασθενείς από την παιδική ηλικία μέχρι την ενήλικη ζωή, σωστή πληροφόρηση και εκπαίδευση αμφοτέρων, διακριτικό χειρισμό των προβλημάτων της εφηβικής ηλικίας και βαθμιαία καθοδήγηση και διασύνδεση των ασθενών με ομάδα ιατρών ενηλίκων.

Η GH αποτελεί τη μόνη προς το παρόν θεραπευτική επιλογή στην αντιμετώπιση του βραχέος αναστήματος στο σύνδρομο Turner. Αναβολικά στεροειδή, όπως η οξανδρολόνη, δεν έχουν αποδεδειγμένη θεραπευτική αξία και τα οιστρογόνα, που αναγκαστικά θα χορηγηθούν στην κατάλληλη ηλικία (>13 ετών) για υποκατάσταση της ωοθηκικής ανεπάρκειας, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ως παράγοντες που διεγείρουν την κατά μήκος αύξηση σε μικρότερη ηλικία, γιατί θα προκαλέσουν, έστω και σε μικρές δόσεις, επιτάχυνση της οστικής ηλικίας.10 Ασθενείς με «ικανοποιητικό» ανάστημα δεν χρειάζεται να υποβληθούν σε θεραπεία με GH.

Η ανασυνδυασμένη GH άρχισε να χρησιμοποιείται σε παιδιά με σύνδρομο Turner από το 1985. Τα πρώτα αποτελέσματα της θεραπείας ήταν ελπιδοφόρα. Εντούτοις, με την πάροδο του χρόνου, αρκετά κέντρα ανέφεραν μη θεαματική βελτίωση του τελικού αναστήματος και έτσι άρχισαν να εγείρονται ερωτηματικά αναφορικά με τη σχέση κόστους-οφέλους της εν λόγω θεραπείας, δεδομένης της μακροχρονιότητας και του υψηλότατου κόστους της. Σήμερα, 15 χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας με ανασυνδυασμένη GH στο σύνδρομο Turner και ύστερα από πολλές σχετικές μελέτες, δεν υπάρχουν ακόμη σαφείς απαντήσεις στα κάτωθι ερωτήματα:

α. Η GH οδηγεί σε σημαντική βελτίωση του τελικού αναστήματος; Είναι αποδεδειγμένο ότι η χρήση GH βελτιώνει σημαντικά τον ετήσιο ρυθμό αύξησης ασθενών με σύνδρομο Turner κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας.11 Η βελτίωση όμως αυτή φαίνεται να μειώνεται κατά τα επόμενα χρόνια και διάφορες στρατηγικές έχουν προταθεί για την αντιμετώπιση του ανωτέρω προβλήματος, όπως αύξηση της δόσης της GH ή διαλείπουσα θεραπεία.12,13

Οι μελέτες που αναφέρονται στο τελικό ανάστημα ασθενών με σύνδρομο Turner μετά από θεραπεία με GH, στηρίζουν τα αποτελέσματά τους είτε σε σύγκριση του τελικού αναστήματος με το ανάστημα ιστορικών μαρτύρων (historical control data), είτε –οι περισσότερες– στο λόγο ή τη διαφορά μεταξύ τελικού αναστήματος και «προβαλλόμενου τελικού αναστήματος» (projected adult height, PAH), όρου που υπολογίζεται με βάση την υπόθεση ότι οι ασθενείς θα ακολουθήσουν την ίδια εκατοστιαία θέση αύξησης κατά την παιδική ηλικία και μέχρι την ενήλικη ζωή. Ιδανικά, η έκβαση του τελικού αναστήματος με τη χορήγηση GH θα έπρεπε να εκτιμηθεί χρησιμοποιώντας μεγάλους αριθμούς ασθενών που έλαβαν θεραπεία, είτε σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς θεραπεία (μάρτυρες), είτε σε σύγκριση με αντίστοιχους ιστορικούς μάρτυρες της χώρας καταγωγής, με βάση το PAH και το μέσο γονεϊκό ύψος (mid-parental height).

Από το 1995 έχουν δημοσιευθεί 30 σχετικές μελέτες (άλλες ολοκληρωμένες και άλλες υπό μορφή ανακοίνωσης), που διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τον τρόπο υπολογισμού και παρουσίασης των αποτελεσμάτων τους. Άλλες αναφέρουν ανύπαρκτα αποτελέσματα στη βελτίωση του τελικού αναστήματος (0 cm), άλλες οριακά αποτελέσματα (3 cm) και άλλες σημαντική βελτίωση (9– 10 cm). Οι μελέτες αυτές είναι, στην πλειονότητά τους, αναδρομικές χωρίς συγκρίσιμες ομάδες ελέγχου και, επιπλέον, διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τη χρονολογική και οστική ηλικία των ασθενών κατά την έναρξη της θεραπείας (εύρος 7–16 έτη), τη δόση της GH (14–36 IU/m2/εβδομάδα), τη συχνότητα και τη διάρκεια θεραπείας, τη χρήση ή μη συνδυασμένης θεραπείας με ανδρογόνα ή οιστρογόνα και το χρόνο έναρξης της οιστρογονικής υποκατάστασης. Συμπερασματικά, παραμένει ακόμη αμφίβολο αν η θεραπεία με GH βελτιώνει σημαντικά το τελικό ανάστημα, ενώ αδιευκρίνιστοι είναι και οι παράγοντες που πιθανόν καθορίζουν την καλή ή πλημμελή ανταπόκριση της κάθε ασθενούς στη χορήγηση της ορμόνης.8,14–25

β. Ποιοι παράγοντες επηρεάζουν την έκβαση της θεραπείας; Ερευνώνται όλοι οι παράγοντες που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την έκβαση της θεραπείας με GH, όπως π.χ. (α) αν ωφελούνται από τη θεραπεία περισσότερο οι κοντότερες ή οι υψηλότερες ασθενείς,24,26 (β) ο ρόλος της αυτόματης έναρξης εφηβείας,27 (γ) ο βαθμός καθυστέρησης της οστικής ηλικίας,24 (δ) ο ρόλος του γονεϊκού ύψους,6,21,26–28 (ε) η μορφή του καρυότυπου,29,30 (στ) ο ρόλος των επιπέδων της ενδογενούς αυξητικής ορμόνης,21,24,30 (ζ) η ενδεδειγμένη δόση και η διάρκεια της θεραπείας, (η) ο συνδυασμός με άλλα φάρμακα ή ορμόνες κ.λπ., χωρίς όμως ακόμη να υπάρχουν σαφείς απαντήσεις.

γ. Ποια ηλικία είναι η ενδεδειγμένη για την έναρξη της θεραπείας και πότε η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται; Ενώ οι περισσότεροι ερευνητές υποστηρίζουν ότι η πρώιμη έναρξη της θεραπείας έχει ευνοϊκότερα αποτελέσματα,24–26 τελευταία αναφέρθηκε ότι η θεραπεία με GH προάγει δυσανάλογα την οστική ηλικία των ασθενών με σύνδρομο Turner, ιδιαίτερα στις μικρότερες ηλικίες.8,14,31 Πιστεύουμε ότι είναι σωστή προσέγγιση η έναρξη θεραπείας όταν το ύψος του παιδιού υποχωρήσει κάτω από την 3η εκατοστιαία θέση του φυσιολογικού διαγράμματος αύξησης και όχι πριν από την ηλικία των 6 ετών. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρις ότου η οστική ηλικία υπερβεί τα 15 έτη και ο ρυθμός αύξησης γίνει μικρότερος από 2 cm/έτος.2

δ. Ποια δόση και πόσες ενέσεις/εβδομάδα οδηγούν στα καλύτερα αποτελέσματα; Δεν έχει ακόμη βρεθεί η «άριστη» δόση GH για τα καλύτερα αποτελέσματα. Με δεδομένα (α) ότι οι περισσότερες ασθενείς έχουν φυσιολογικές τιμές GH στις δοκιμασίες διέγερσης και (β) τη σχετική αντίσταση των ιστών στην GH, θεωρείται ότι η δόση της GH στο σύνδρομο Turner θα πρέπει να υπερβαίνει τουλάχιστον κατά 25% τη δόση υποκατάστασης που χρησιμοποιείται στην υποφυσιακή ανεπάρκεια, ενώ ορισμένα κέντρα χρησιμοποιούν μέχρι και διπλάσιες δόσεις ή και πολύ μεγαλύτερες (μέχρι και 2,1 IU/kg/ εβδομάδα), όταν ο ρυθμός ανάπτυξης επιβραδύνεται.26,32 Η προτεινόμενη ως σωστότερη και ασφαλέστερη δόση είναι 0,7–0,9 IU/kg/εβδομάδα (20–30 IU/m2/εβδομάδα) σε υποδόρια χορήγηση επί 6 ημέρες/εβδομάδα.24 Τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα αυτών των υπερφυσιολογικών δόσεων παραμένουν υπό έρευνα.

ε. Ποιες είναι οι ανεπιθύμητες ενέργειες της GH και ποια τα οφέλη της θεραπείας, πλην της βελτίωσης του αναστήματος; Η GH είναι συνήθως πολύ καλά ανεκτή, χωρίς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Αναστρέψιμες επιπλοκές αποτελούν η καλοήθης ενδοκράνια υπέρταση, που γενικά είναι σπάνια και εμφανίζεται συνήθως μέσα στις πρώτες 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας, και η δυσανεξία υδατανθράκων σε συνδυασμό με ήπια αντίσταση στην ινσουλίνη. Η GH αλλάζει το λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών και έχει αναφερθεί ότι μπορεί να προκαλέσει αύξηση των επιπέδων της λιποπρωτεΐνης α (Lpα) του πλάσματος, ερευνάται δε αν με τη χρήση της αυξάνονται οι παράγοντες κινδύνου για τη δημιουργία αθηροσκλήρωσης, καθώς επίσης και η επίδρασή της στην οστική ηλικία. Δόσεις της τάξης των 0,7–0,9 IU/kg/εβδομάδα (20–30 IU/m2/εβδομάδα) είναι γενικώς αποδεκτές και ασφαλείς.23–25 Ουσιαστικό όφελος της θεραπείας με GH είναι η σημαντική βελτίωση της οστικής πυκνότητας.33–35

στ. Ο συνδυασμός GH με αναβολικά στεροειδή έχει καλύτερα αποτελέσματα στο τελικό ανάστημα; Δεν έχει μέχρι σήμερα αποδειχθεί βελτίωση του τελικού αναστήματος με τη χρήση αναβολικών στεροειδών, παρότι υπάρχουν ενδείξεις ότι η συνδυασμένη θεραπεία έχει καλύτερα αποτελέσματα.8,23,25,26,31,33–35 Πάντως, η θεραπεία με οξανδρολόνη δεν θα πρέπει να χορηγείται πριν από την ηλικία των 9 ετών και η δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 0,0625 mg/kg/ημέρα. Μεγαλύτερες δόσεις πρέπει σίγουρα να αποφεύγονται, γιατί προκαλούν αρρενοποίηση και επιταχύνουν τη σκελετική ωρίμανση.

ζ. Σε ποια ηλικία θα πρέπει να προκαλέσουμε έναρξη της εφηβείας με οιστρογόνα, ώστε τα αποτελέσματα στο τελικό ανάστημα να είναι πιο ευνοϊκά; H προτεινόμενη από τους περισσότερους ερευνητές ως ενδεδειγμένη ηλικία έναρξης της οιστρογονικής θεραπείας υποκατάστασης είναι τα 13 έτη και ασφαλής δόση έναρξης θεωρούνται τα 50 ng/kg/ημέρα αιθινυλοιστραδιόλης. Η πρωιμότερη έναρξη έχει επιβαρυντικά αποτελέσματα στο προσδόκιμο του τελικού ύψους, ενώ η καθυστερημένη έναρξη φαίνεται ότι αυξάνει τον κίνδυνο οστεοπόρωσης.23,32,36,37

Συμπερασματικά:

  1. Η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιάτρων συμπεριλαμβάνει το σύνδρομο Turner στις τελευταίες επίσημες οδηγίες της ως προς τις ενδείξεις χορήγησης GH.38
  2. Οι επιστήμονες που ασχολούνται με το θέμα διαχωρίζονται σήμερα στους ενθουσιώδεις υποστηρικτές της θεραπείας με GH και στους σκεπτικιστές και το χάσμα μεταξύ τους φαίνεται συνεχώς να μεγαλώνει. Οι μεν πρώτοι υποστηρίζουν ότι δεν θα πρέπει να στερηθούν οι ασθενείς μια θεραπεία με πολλά οφέλη και ελάχιστους κινδύνους, οι δε δεύτεροι ότι σοβαρό όφελος (ως προς τη βελτίωση του τελικού αναστήματος) δεν έχει μέχρι στιγμής αποδειχθεί.
  3. Η άποψή μας είναι ότι η χρήση της GH στο σύνδρομο Turner θα πρέπει να συζητείται διεξοδικά ως θεραπευτική επιλογή με τους γονείς και τις ασθενείς, η δε απόφαση για έναρξη της θεραπείας δεν θα πρέπει να λαμβάνεται εσπευσμένα και υπό συνθήκες «άγχους» από την πλευρά των γονέων, εφόσον είναι γνωστό ότι καθυστέρηση έναρξης της θεραπείας για μερικούς μήνες δεν αλλάζει τα αποτελέσματα. Οι περισσότεροι γονείς αποφασίζουν, μετά από σωστή ενημέρωση, να υποβάλουν τα παιδιά τους στη θεραπεία με το σκεπτικό ότι «με αυτόν τον τρόπο κάνουν ό,τι γίνεται καλύτερο για το παιδί τους». Θεωρούμε ότι ασθενείς με ικανοποιητικό ανάστημα δεν χρειάζεται να υποβληθούν σε θεραπεία με GH.
  4. Η θεραπεία με GH δεν πρέπει να αρχίζει πριν από την ηλικία των 6 ετών, η ενδεδειγμένη δόση είναι 0,7– 0,9 IU/kg/εβδομάδα (20–30 IU/m2/εβδομάδα) επί 6 ημέρες/εβδομάδα και η σωστότερη ηλικία οιστρογονικής υποκατάστασης είναι τα 13 έτη.
  5. Όλα τα ερωτήματα που διεξοδικά αναφέρθηκαν παραπάνω τελούν «υπό έρευνα» σε παγκόσμιο επίπεδο. Ελπίζουμε ότι σύντομα θα υπάρξουν τελικά συμπεράσματα για την «άριστη» επίλυση του προβλήματος του βραχέος αναστήματος στις ασθενείς με σύνδρομο Turner.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. TURNER HH. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus. Endocrinology 1938, 28:566–574
  2. SAENGER P. Turner’s syndrome Current concepts. N Engl J Med 1996, 335:1749–1754
  3. RANKE MB, PFLUGER H, ROSENDAHL W, STUBBE P, ENDERS H, BIERICH JR ET AL. Turner syndrome: spontaneous growth in 150 cases and review of the literature. Eur J Pediatr 1983, 141:81–88
  4. BROOK CGD, MURSET G, ZACHMANN M, PRADER A. Growth in children with 45, XO Turner’s syndrome. Arch Dis Child 1974, 49:789–795
  5. RANKE MB, GRAUER ML. Adult height in Turner syndrome: results of a multinational survey. Horm Res 1994, 42:90–94
  6. KARLBERG J, ALBERTSSON-WIKLAND K. Natural growth and aspects of growth standards in Turner syndrome. In: Albertsson-Wikland K, Ranke MB (eds) Turner Syndrome in a life span perspective: Research and Clinical Aspects. Elsevier Science BV, 1995:75–86
  7. RAO E, WEISS B, FUKAMI M, RUMP A, NIESLER B, MERTZ A ET AL. Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome. Nat Genet 1997, 16:54–63
  8. HAEUSLER G. Growth hormone therapy in patients with Turner syndrome. Horm Res 1998, 49(Suppl 2):62–66
  9. LYON AJ, PREECE MA, GRANT DB. Growth curve for girls with Turner syndrome. Arch Dis Child 1985, 60:932–935
  10. BAREILLE P, MASSARANO AA, STANHOPE R. Final height outcome in girls with Turner syndrome treated with a combination of low dose estrogen and oxandrolone. Eur J Pediatr 1997, 156:358– 362
  11. ROSENFELD RG, FRANE J, ATTIE KM, BRASEL JA, BURSTEIN S, CARA JF ET AL. Six year results of a randomized, prospective trial of human growth hormone and oxandrolone in Turner syndrome. J Pediatr 1992, 121:49–55
  12. VAN TEUNEBROEK A, DE MUINCK KEIZER-SCHRAMA SM, STIJNEN T, JANSEN M. Yearly stepwise increments of the growth hormone dose results in a better growth response after four years in girls with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81:4013– 4021
  13. BERTRAND AM, CHAUSSAIN JL, JOB B, MARIANI R, PONTE C, RAPPAPORT R ET AL. Three years of GH treatment in Turner’s syndrome: Complex effect of GH dosage on growth parameters. Clin Endocrinol 1996, 44:665–671
  14. ROSS JL, FEUILLAN P, KUSHNER H, ROELTGEN D, CUTLER GB Jr. Absence of growth hormone effects on cognitive function in girls with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82:1814–1817
  15. HAEUSLER G, SCHMITT K, BLάMEL P, PLΦCHL E, WALDHΦR T, FRISCH H. Growth hormone in combination with anabolic steroids in patients with Turner syndrome. Effect on bone maturation and final height. Acta Paediatr 1996, 85:1408–1414
  16. TABACK SP, COLLU R, DEAL C, GUYDA H, SALISBURY S, DEAN HJ ET AL. Does growth hormone supplementation affect adults height in Turner’s syndrome? Lancet 1996, 348:25–27
  17. ROCHICCIOLI P, BATTIN J, BERTRAND AM, BOST M, CABROL S, LE BOUC Y ET AL. Final height in Turner syndrome patients treated with growth hormone. Horm Res 1995, 44:172–176
  18. VAN DEN BROECK J, MASSA GG, ATTANASIO A, MATRANGA A, CHAUSSAIN JL, PRICE DA ET AL. Final height after long-term growth hormone treatment in Turner syndrome. J Pediatr 1995, 127:729– 735
  19. PASQUINO AM, PASSERI F, MUNICCHI G, SEGNI M, PUCARELLI I, LARIZZA D ET AL. Final height in Turner syndrome patients treated with growth hormone. Horm Res 1996, 46:269–272
  20. TAKANO K, OGAWA M, TANAKA T, TACHIBANA K, FUJITA K, HIZUKA N and the members of the Committee for the Treatment of Turner syndrome. Clinical trials of GH treatment in patients with Turner’s syndrome in Japan. A consideration of final height. Eur J Endocrinol 1997, 137:138–145
  21. CHU CE, PATERSON WF, KELNAR CJH, SMAIL PJ, GREENE SA, DONALDSON MDC. Variable effect of growth hormone on growth and final adult height in Scottish patients with Turner’s syndrome. Acta Paediatr 1997, 86:160–164
  22. DACOU-VOUTETAKIS C, KARAVANAKI-KARANASSIOU K, PETROU V, GEORGOPOULOS N, MANIATI-CHRISTIDI M, MAVROU A. The growth pattern and final height of girls with Turner syndrome with and without growth hormone treatment. Pediatrics 1998, 101:663–668
  23. DONALDSON MD. Growth hormone therapy in Turner syndrome: current uncertainties and future strategies. Horm Res 1997, 48(Suppl 5):35–44
  24. PLOTNICK L, ATTIE KM, BLETHEN SL, SY JP. Growth hormone treatment of girls with Turner syndrome: The National Cooperative Growth Study experience. Pediatrics 1998, 102(2Pt3):479–481
  25. ROSENFELD RG, ATTIE KM, FRANE J, BRASEL JA, BURSTEIN S, CARA JF ET AL. Growth hormone therapy of Turner’s syndrome: Beneficial effect on adult height. J Pediatr 1998, 132:319–324
  26. RANKE MB, PRICE DA, MAES M, ALBERTSSON-WIKLAND K, LINDBERG A. Factors influencing final height in Turner syndrome following GH treatment: results of the Kabi International Growth Study (KIGS). In: Albertsson-Wikland K, Ranke MB (eds) Turner Syndrome in a life span perspective: Research and Clinical Aspects. Elsevier Science BV, 1995:161–165
  27. MASSA G, VANDERSCHUEREN-LODEWEYCKX M, MALVAUX M. Linear growth in patients with Turner syndrome: influence of spontaneous puberty and parental height. Eur J Pediatr 1990, 149:246–250
  28. ROCHICCIOLI P, DAVID M, MALPEUCH G, COLLE M, LIMAL JM, BARRIN J ET AL. Study of final height in Turner’s syndrome: ethnic and genetic influences. Acta Paediatr 1994, 83:305–308
  29. LOW LC, SHAM C, KWAN E, KARLBERG J, TANG G, CHEUNG PT T AL. Spontaneous growth in chinese patients with Turner’s syndrome and influence of karyotype. Acta Paediatr 1997, 86:18–21
  30. SCHMITT K, HAEUSLER G, BLάMEL P, PLΦCHL EL, FRISCH H. Short and long-term (final height) growth responses to GH therapy in patients with Turner syndrome: Correlation of growth response to stimulated GH levels, spontaneous GH secretion and karyotype. Horm Res 1997, 47:67–72
  31. JOSS EE, MULLIS PE, WERDER EA, PARTSCH CJ, SIPPELL WG. Growth promotion and Turner-specific bone age after therapy with growth hormone and in combination with oxandrolone: When should therapy be started in Turner syndrome? Horm Res 1997, 47:102– 109
  32. CAREL JC, MATHIVON L, GENDREL C, DUCRET JP, CHAUSSAIN JL. Near normalization of final height with adapted doses of GH in Turner’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998, 83:1462–1466
  33. RUBIN K. Turner syndrome and osteoporosis: mechanisms and prognosis. Pediatrics 1998, 102(2Pt3):481–485
  34. BACHRACH LK. Osteopenia in Turner girls. In: Albertsson-Wikland K, Ranke MB (eds) Turner Syndrome in a life span perspective: Research and Clinical Aspects. Elsevier Science BV, 1995:233– 239
  35. SYLVEN L, HAGENFELDT K, RINGERTZ H. Impact of hormonal replacement therapy on bone mineral density in women with Turner syndrome. In: Albertsson-Wikland K, Ranke MB (eds) Turner syndrome in a life span perspective: Research and Clinical Aspects. Elsevier Science BV, 1995:241–248
  36. HOCHBERG Z, ZADIK Z. Final height in Turner syndrome on growth hormone therapy: a controlled study. Horm Res 1998, 50(Suppl 3):28 (P18)
  37. ROSS JL, McCAULEY E, ROELTGEN D, LONG L, KUSHNER H, FEUILLAN P ET AL. Self-concept and behavior in adolescent girls with Turner syndrome: potential estrogen effects. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81:926–931
  38. AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS. Committee on Bioethics and Committee on Drugs: Considerations related to the use of recombinant human growth hormone in children. Pediatrics 1997, 99:122–129
© 2001, Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής