Τελ. ενημέρωση:
15-Jun-2001

Αρχ Ελλ Ιατρ, 17(6), Νοέμβριος-Δεκέμβριος 2000, 609-612

ΒΡΑΧΕΙΑ ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗ

Λοιμώξεις από Enterococcus faecium ανθεκτικό στα γλυκοπεπτίδια
σε ασθενείς μονάδας εντατικής θεραπείας
Πρώτη εμφάνιση

Χ. ΡΟΥΤΣΗ,¹ Ε. ΠΛΑΤΣΟΥΚΑ,² Α. ΑΡΜΑΓΑΝΙΔΗΣ,¹
Γ. ΣΑΡΟΓΛΟΥ,³ Ο. ΠΑΝΙΑΡΑ,² Χ. ΡΟΥΣΣΟΣ^1
1Κλινική Εντατικής Θεραπείας
²Μικροβιολογικό Εργαστήριο
³Α’ Παθολογική Κλινική, ΠΓΝΑ «Ευαγγελισμός»

Λέξεις ευρετηρίου: Αντοχή στα γλυκοπεπτίδια, Εντερόκοκκος, Λοιμώξεις, Μονάδα εντατικής θεραπείας

Oι εντερόκοκκοι αποτελούν σημαντική αιτία νοσοκομειακών λοιμώξεων, με συνεχώς αυξανόμενη συχνότητα κατά την τελευταία δεκαετία.^1,2 Επιδημιολογικές μελέτες στις Ηνωμένες Πολιτείες έδειξαν ότι συνιστούσαν το δεύτερο αίτιο νοσοκομειακών λοιμώξεων³ και το τρίτο αίτιο βακτηριαιμίας.⁴ Η αυξανόμενη σπουδαιότητα των εντεροκόκκων οφείλεται κυρίως στην ικανότητά τους να αναπτύσσουν αντοχή σε πολλούς αντιμικροβιακούς παράγοντες, όπως β-λακτάμες, αμινογλυκοσίδες και, πρόσφατα, γλυκοπεπτίδια.^5,7 Η αντοχή στα γλυκοπεπτίδια παρατηρήθηκε για πρώτη φορά το 1988 στη Μ. Βρετανία⁶ και ακολούθως σε άλλες χώρες. Ειδικότερα, στις ΗΠΑ, 14% των στελεχών εντεροκόκκων από μονάδες εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) εμφάνιζαν αντοχή στη βανκομυκίνη το 1993,⁷ πρόσφατα δε το ποσοστό των ανθεκτικών στη βανκομυκίνη εντεροκόκκων που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών χειρουργικής ΜΕΘ έφθασε στο 25%.⁸

Λοιμώξεις από στελέχη εντεροκόκκων ανθεκτικών στα γλυκοπεπτίδια δεν είναι συχνές στην Ελλάδα. Για πρώτη φορά στο ΠΓΝΑ «Ο Ευαγγελισμός», το Φεβρουάριο και Μάρτιο 1999, δύο ασθενείς της ΜΕΘ εμφάνισαν βακτηριαιμία από στελέχη Enterococcus faecium με αντοχή στα γλυκοπεπτίδια (glycopeptide-resistant enterococci, GRE) και στο ίδιο χρονικό διάστημα στέλεχος GRE απομονώθηκε σε υγρό παροχέτευσης χειρουργικού τραύματος σηπτικού ασθενούς.⁹ Τον Ιούλιο 1999, εντεροκοκ-κική βακτηριαιμία με απομόνωση στελέχους GRE διαπιστώθηκε σε έναν τέταρτο κατά σειρά ασθενή. Η παρούσα δημοσίευση έχει σκοπό να παρουσιάσει τις τέσσερις αυτές πρώτες περιπτώσεις ασθενών με λοίμωξη από ανθεκτικά στη βανκομυκίνη και τεϊκοπλανίνη στελέχη Enterococcus faecium.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

Οι καλλιέργειες αίματος έγιναν με το σύστημα BACTEC 9240 και η ταυτοποίηση των Enterococcus spp με τις κλασικές μεθόδους και το ημιαυτόματο σύστημα ID PASCO. Η ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα (ΕΑΠ, ΜIC) της πενικιλίνης, αμπικιλίνης, αμοξικιλίνης-κλαβουλανικού, αμπικιλίνης-σουλμπακτάμης, πιπερακιλίνης-ταζομπακτάμης, γενταμικίνης, γενταμικίνης 500, στρεπτομυκίνης 1000, βανκομυκίνης και ιμιπενέμης έναντι των εντεροκοκκικών στελεχών προσδιορίστηκε με μέθοδο μικροδιάλυσης σε αιματούχο ζωμό με τις πλάκες MIC του συστήματος PASCO. Ως MIC ορίστηκε η ελάχιστη πυκνότητα του αντιβιοτικού που αναστέλλει την ανάπτυξη του εντεροκόκκου μετά από ολονύκτια επώαση της πλάκας στους 35 °C. Εφαρμόστηκαν οι οδηγίες που προτείνονται από τη National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, Villanova, US).¹⁰ H αντοχή των στελεχών στη βανκομυκίνη και στην τεϊκοπλανίνη ελέγχθηκε και με προσδιορισμό της MIC σε αιματούχο άγαρ με E test.

1η περίπτωση

Άνδρας 65 ετών με χειρουργηθέν αυτόματο παρεγκεφαλιδικό αιμάτωμα εισήχθη στη ΜΕΘ μετεγχειρητικά. Η κατάστασή του επιπλέχθηκε με πνευμονία από Staphylococcus aureus και βακτηριαιμίες από Acinetobacter baumannii, Enterococcus faecalis και Staphylococcus epidermidis. To επίπεδο συνείδησής του δεν βελτιώθηκε, παρουσίασε πολυοργανική ανεπάρκεια και κατέληξε μετά από νοσηλεία 60 ημερών με εικόνα σηπτικής καταπληξίας. Σε καλλιέργεια αίματος 4 ημέρες πριν από το θάνατό του απομονώθηκε πολυανθεκτικό στέλεχος E. faecium σε αμπικιλίνη, αμοξικιλίνη-κλαβουλανικό, αμπικιλίνη-σουλμπακτάμη, πενικιλίνη, πιπερακιλίνη-ταζομπακτάμη, γενταμικίνη, βανκομυκίνη και τεϊκοπλανίνη. Το στέλεχος ήταν ευαίσθητο σε γενταμικίνη 500 μg/mL και στρεπτομυκίνη 1000 μg/mL.

2η περίπτωση

Άνδρας 75 ετών με υποσκληρίδιο αιμάτωμα χειρουργηθέν δύο φορές λόγω υποτροπής, εισήχθη στη ΜΕΘ με κώμα και τετραπάρεση. Κατά τη νοσηλεία του παρουσίαζε επανειλημμένα επεισόδια λοίμωξης αναπνευστικού και βακτηριαιμίες από S. epidermidis, A. baumannii και Proteus mirabilis. Tην 50ή ημέρα απομονώθηκε σε αιμοκαλλιέργεια πολυανθεκτικό στέλεχος Ε. faecium, όπως και στην πρώτη περίπτωση, που επιπλέον ήταν ανθεκτικό σε στρεπτομυκίνη 1000 μg/mL. Ο ασθενής κατέληξε την 87η ημέρα νοσηλείας με πολυοργανική ανεπάρκεια.

3η περίπτωση

Άνδρας 40 ετών εισήχθη στη ΜΕΘ με εικόνα ολιγαιμικής καταπληξίας και με υψηλό πυρετό μετά από εργώδες χειρουργείο κοιλίας λόγω ρήξης ουροδόχου κύστης και λαγονίων αγγείων μετά από πυροβολισμό. Ανέπτυξε πολυοργανική ανεπάρκεια και κατέληξε 12 ημέρες αργότερα, λόγω αιμορραγικής καταπληξίας, κατά τη διάρκεια δεύτερης χειρουργικής επέμβασης. Σε καλλιέργεια πύου του χειρουργικού τραύματος αναπτύχθηκε E. faecium με αντοχή όμοια με αυτή του 2ου ασθενούς.

4η περίπτωση

Ασθενής 64 ετών εισήχθη στη ΜΕΘ, μεταφερθείς από άλλο νοσοκομείο, με σύνδρομο οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας (acute respiratory distress syndrome, ARDS) λόγω πνευμονίας από Legionella pneumophila και συνοδό οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Κατά τη διάρκεια της νοσηλείας του παρουσίασε επιλοίμωξη του αναπνευστικού με Pseudomonas aeruginosa και βακτηριαιμίες από S. epidermidis, P. mirabilis και S. aureus. Ένα μήνα μετά την έναρξη του ARDS και ενώ βρισκόταν σε φάση αποδέσμευσης από τον αναπνευστήρα, ο ασθενής εμφάνισε επαναλαμβανόμενα επεισόδια ειλεού του λεπτού εντέρου, τα οποία δεν υποχωρούσαν με συντηρητική αγωγή. Έγινε ενδοσκόπηση του πεπτικού σωλήνα, μετά από την οποία ο ασθενής παρουσίασε επεισόδιο σηπτικής καταπληξίας. Σε καλλιέργεια αίματος της ίδιας ημέρας απομονώθηκε στέλεχος E. faecium ανθεκτικό, όπως στη 2η περίπτωση. Ο ειλεός αντιμετωπίστηκε χειρουργικά, με λύση συμφύσεων φλεγμονώδους αιτιολογίας σε έλικα του λεπτού. Ο ασθενής εξήλθε από τη ΜΕΘ, μετά από συνολική νοσηλεία 2,5 μηνών, σε καλή κατάσταση.

Η MIC στα γλυκοπεπτίδια και ο φαινότυπος αντοχής των τεσσάρων στελεχών E. faecium παρουσιάζονται στον πίνακα 1.

ΣΧΟΛΙΟ

Η συχνότητα απομόνωσης εντεροκόκκων με αντοχή στα γλυκοπεπτίδια παρουσιάζει μεγάλες διαφορές μεταξύ των διαφόρων χωρών. Σε σύγκριση με τις ΗΠΑ, η συχνότητα των ανθεκτικών στα γλυκοπεπτίδια εντεροκόκκων φαίνεται ότι είναι χαμηλή στις περισσότερες ευρωπαϊκές χώρες,¹¹ αν και σε πολλές έχουν ανακοινωθεί στελέχη με αντοχή στη βανκομυκίνη (vancomycin resistant enterococci, VRE).^11–14 H γρήγορη εξάπλωση των VRE στις ΗΠΑ αποδόθηκε στη μεγάλη κλινική χρήση της βανκομυκίνης είτε παρεντερικά είτε per os.¹⁵ Στην Ευρώπη, ως επιπρόσθετος παράγοντας για την εμφάνιση και εξάπλωση των VRE έχει θεωρηθεί η χρήση του γλυκοπεπτιδίου avoparcin ως αυξητικού παράγοντα στην εκτροφή ζώων, με αποτέλεσμα τον αποικισμό τους με εντερόκοκκο ανθεκτικό στα γλυκοπεπτίδια και ακολούθως τη μεταφορά του στον άνθρωπο μέσω της τροφικής αλυσίδας.¹²

Σε μελέτη των εντεροκοκκικών λοιμώξεων στη ΜΕΘ του Νοσοκομείου «Ο Ευαγγελισμός» κατά την 5ετία 1992–1996, όλα τα στελέχη εντεροκόκκων ήταν ευαίσθητα στη βανκομυκίνη.² Σύμφωνα με στοιχεία από τη Βόρεια Ελλάδα, επίσης δεν καταγράφηκε αντοχή στα γλυκοπεπτίδια κατά τα έτη 1996 και 1997.¹⁶ Οι ίδιοι όμως συγγραφείς, από το ίδιο κέντρο, είχαν παρουσιάσει αριθμό στελεχών με ενδιάμεση ή υψηλή αντοχή στη βανκομυκίνη κατά τα έτη 1993–1994, χωρίς να αναφέρεται η προέλευσή τους ή να διευκρινίζεται εάν επρόκειτο για λοίμωξη ή για αποικισμό.¹⁷

Οι τρεις περιπτώσεις βακτηριαιμίας από εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη και τεϊκοπλανίνη, που παρουσιάζονται στην παρούσα μελέτη, αποτελούν, από όσο γνωρίζουμε, τις πρώτες περιπτώσεις απομόνωσης στελέχους GRE από αιμοκαλλιέργεια ασθενούς σε ΜΕΘ ελληνικού νοσοκομείου, ενώ κατά το ίδιο έτος (1999) έχει ανακοινωθεί μία περίπτωση απομόνωσης εντεροκόκκου με ενδιάμεση αντοχή στη βανκομυκίνη σε υγρό χειρουργικού τραύματος¹⁸ και μία απομόνωση στελέχους με αντοχή στα γλυκοπεπτίδια σε αιμοκαλλιέργεια ασθενούς χειρουργικής κλινικής, το οποίο όμως ήταν ευαίσθητο σε γενταμικίνη και στρεπτομυκίνη.¹⁹ Τα στελέχη GRE που απομονώθηκαν στους τέσσερις ασθενείς μας ήταν E. faecium, o oποίος είναι γνωστό ότι διαθέτει υψηλό επίπεδο αντοχής στους αντιμικροβιακούς παράγοντες.¹⁵

Η προέλευση των πρώτων αυτών στελεχών GRE στο Νοσοκομείο μας παραμένει αδιευκρίνιστη. Οι εντεροκοκκικές λοιμώξεις έχουν κυρίως ενδογενή (το γαστρεντερικό θεωρείται ως η μεγαλύτερη δεξαμενή) ή και εξωγενή προέλευση (συσκευές και χέρια προσωπικού). Εντούτοις, σε μελέτη που είχε διεξαχθεί προ ετών στη ΜΕΘ, δεν είχαμε απομονώσει εντερόκοκκους σε καλλιέργειες δειγμάτων από τα χέρια του προσωπικού.²⁰

Τα κλινικά χαρακτηριστικά και των τριών ασθενών μας με βακτηριαιμία από GRE είναι παρόμοια και αντιπροσωπεύουν τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου για εντεροκοκκική λοίμωξη: (α) μεγάλη βαρύτητα νόσου και κατά την είσοδο στη ΜΕΘ (Apache II εισόδου 15–27), (β) μεγάλη διάρκεια νοσηλείας (74±30 ημέρες) και (γ) προηγηθείσα αγωγή για μεγάλο χρονικό διάστημα (πάνω από 30 ημέρες) με βανκομυκίνη ή τεϊκοπλανίνη λόγω σταφυλοκοκκικής ή άλλης εντεροκοκκικής λοίμωξης από στελέχη ευαίσθητα στα γλυκοπεπτίδια. Σε κανέναν ασθενή δεν είχε χορηγηθεί βανκομυκίνη από του στόματος.

Όλοι οι ασθενείς, λόγω των επανειλημμένων επεισοδίων λοιμώξεων, είχαν λάβει πολλαπλά αντιμικροβιακά σχήματα, τα οποία, εκτός από γλυκοπεπτίδια, περιελάμβαναν ιμιπενέμη για μακρό χρονικό διάστημα, τρίτης γενεάς κεφαλοσπορίνες (κεφταζιδίμη), καθώς και αντιαναερόβια (μετρονιδαζόλη και κλινδαμυκίνη). Είναι γνωστό ότι η εκτεταμένη και εμπειρική χρήση αντιμικροβιακών παραγόντων χωρίς ειδική αντιεντεροκοκκική δράση έχει θεωρηθεί σημαντικός παράγοντας για την αύξηση των εντεροκοκκικών λοιμώξεων, πιθανότατα λόγω μεταβολής της εντερικής χλωρίδας και υπερανάπτυξης εντεροκόκκων. Ακόμα, η παρεντερική ή η από του στόματος χορήγηση βανκομυκίνης συσχετίζεται με την ανάπτυξη στελεχών εντεροκόκκων ανθεκτικών στη βανκομυκίνη.²¹

Από τους φαινότυπους επίκτητης αντοχής στη βανκομυκίνη που έχουν περιγραφεί, οι συχνότεροι είναι ο VanA και ο VanB. Ο VanA φαινότυπος, τον οποίον είχαν και τα τέσσερα στελέχη μας (πίν. 1), χαρακτηρίζεται από υψηλού επιπέδου αντοχή στη βανκομυκίνη και στην τεϊκοπλανίνη (MIC βανκομυκίνης και τεϊκοπλανίνης >=256 και 16–256, αντίστοιχα), ενώ ο φαινότυπος VanB παρουσιάζει αντοχή μόνο στη βανκομυκίνη (MIC βανκομυκίνης 8–256, MIC τεϊκοπλανίνης 0,125–8).

Η συμβολή των ανθεκτικών στα γλυκοπεπτίδια εντεροκόκκων στην υψηλή θνητότητα που παρατηρείται σε ασθενείς με εντεροκοκκική λοίμωξη είναι αμφιλεγόμενη.^2,8 Γενικά, η υποκείμενη νόσος και η βαρύτητα της κλινικής κατάστασης κατά την είσοδο αποτελούν τους καθοριστικούς παράγοντες της έκβασης. Εντούτοις, υπάρχουν ενδείξεις ότι λοίμωξη από E. faecium φαίνεται ότι συνδυάζεται με υψηλότερη θνητότητα συγκριτικά με λοίμωξη από E. faecalis.² H βαρύτητα της νόσου κατά την εισαγωγή στη ΜΕΘ και το σύνδρομο πολυοργανικής ανεπάρκειας στις δύο πρώτες από τις παρουσιαζόμενες στο παρόν άρθρο περιπτώσεις και η αιμορραγική καταπληξία στην τρίτη περίπτωση, αποτέλεσαν τις βασικές αιτίες θανάτου των ασθενών αυτών.

Η εμφάνιση λοιμώξεων από στελέχη εντεροκόκκων ανθεκτικών στα γλυκοπεπτίδια τεκμηριώνει την ύπαρξη του προβλήματος στη χώρα μας και επιβάλλει επαγρύπνηση και λήψη δραστικών μέτρων για έλεγχο των λοιμώξεων αυτών και περιορισμό της διασποράς της αντοχής.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. JARVIS WR, MARTONE WJ. Predominant pathogens in hospital infections. J Antimicrob Chemother 1992, 29:19–24
2. ROUTSI C, PLATSOUKA E, PANIARA O, DIMITRIADOU E, SAROGLOU G, ROUSSOS C ET AL. Enterococcal infections in a Greek intensive care unit: a 5-y study. Scand J Infect Dis 2000, 32:275–280
3. SCHABERG DR, CULVER DH, GAYNES RP. Major trends in the microbial aetiology of nosocomial infections. Am J Med 1991, 91 (Suppl 3B):S72–S75
4. MOELLERING RC Jr. Emergence of enterococcus as a significant pathogen. Clin Infect Dis 1992, 14:1173–1178
5. ZERVOS MJ, DEMBINSKI S, MIKESELL T, SCHABERG DR. High level re-sistance to gentamycin in Streptococcus faecalis: Risk factors and evidence for exogenous acquisition of infection. J Infect Dis 1986, 153:1075–1083
6. UTTLEY AH, COLLINS CH, NAIDOO J, GEORGE RC. Vancomycin re-sistant enterococci. Lancet 1988, i:57–58
7. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. Nosocomial enterococci resistant to vancomycin–United States, 1989–1993. MMWR 1993, 42:597–599
8. MAINOUS MR, LIPSETT PA, O’BRIEN M. Enterococcal bacteremia in the surgical intensive care unit. Arch Surg 1997, 132:76–81
9. ΡΟΥΤΣΗ Χ, ΠΛΑΤΣΟΥΚΑ Ε, ΑΡΜΑΓΑΝΙΔΗΣ Α, ΣΑΡΟΓΛΟΥ Γ, ΠΑΝΙΑΡΑ Ο, ΡΟΥΣΣΟΣ Χ. Λοίμωξη από Glycopeptide-Resistant Enterococcus (GRE) σε μονάδα εντατικής θεραπείας. Περιγραφή 3 περιπτώσεων. 7ο Πανελλήνιο Συνέδριο Εντατικής Θεραπείας, 1999, τόμος περιλήψεων, σελ. 82
10. National Committee for Clinical Laboratory Standards Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M2-A6 and M7-A4. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pa, 1998
11. SCHOUTEN MA, VOSS A, HOOGKAMP-KORSTANJE AA. Antimicrobial susceptibility patterns of enterococci causing infections in Eu-rope. Antimicrob Agents Chemother 1999, 43:2542–2546
12. AARESTRUP FM, AHRENS P, MADSEN M, PALLESEN V, POULSEN R, WESTH H. Glycopeptide susceptibility among Danish Enterococcus fae-cium and Enterococcus faecalis isolates of animal and human origin and PCR identification of genes within the VanA cluster. Antimicrob Agents Chemother 1996, 40:1938–1940
13. VANDAMME P, VERCAUTEREN E, LAMMENS C, PENSART N, ΙEVEN M, POT B ET AL. Survey of enterococcal susceptibility patterns in Belgium. J Clin Microbiol 1996, 34:2572–2576
14. LIASSINE N, FREI R, JAN I, AUCKENTHALER R. Characterization of glycopeptide-resistant enterococci from a Swiss hospital. J Clin Mi-crobiol 1998, 36:1853–1858
15. LECLERCK R, COURVALIN P. Resistance to glycopeptides in enterococci. Clin Infect Dis 1997, 24:545–554
16. TSAKRIS A, POURNARAS S, DOUBOYAS J. Changes in antimicrobial resistant of enterococci isolated in Greece (letter). J Antimicrob Chemother 1997, 40:735–737
17. DOUBOYAS J, TSAKRIS A. Prevalence of antibiotic resistance among enterococci isolated in Greece (letter). J Antimicrob Chemother 1995, 35:236–238
18. ΠΑΠΑΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣ Ι, ΣΤΕΦΑΝΟΥ Ι, ΖΩΓΑ Π, ΒΑΤΟΠΟΥΛΟΣ Α, ΘΩΜΟΠΟΥΛΟΣ Γ, ΑΥΛΑΜΗ Α. Πρώτη εμφάνιση κλινικού στελέχους Enterococcus faecium με γονότυπο VanB σε πανεπιστημιακό νοσοκομείο. 4ο Πανελλήνιο Συνέδριο Λοιμώξεων, 1999, τόμος περιλήψεων, σελ. 38
19. ΚΟΥΠΠΑΡΗ Γ, ΠΑΠΑΔΑΚΗ Ε, ΑΡΙΔΑ Χ, ΣΑΚΕΛΛΑΡΙΟΥ Ι, ΛΕΓΑΚΗΣ Ν. Βακτηριαιμία από Enterococcus faecium ανθεκτικό στην ampicillin, vancomycin και teicoplanin. 25ο Ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο, 1999, τόμος περιλήψεων, σελ. 33
20. PLATSOUKA E, PANIARA O, ROUTSI Ch, KONTOPOULOS P, PIROUNAKI M, KALTSAS P ET AL. Culture results of endotracheal aspirated specimens in ICU: transfer of bacteria between patients and staff. Proceedings of the 8th European Congress of Intensive Care Medi-cine, 1995:337–341
21. MURRAY BE. Vancomycin-resistant enterococcal infections. N Engl J Med 2000, 342:710–721