Τελ. ενημέρωση:
20-Sep-2007

*Οι Π.Α. Κωνσταντινόπουλος και Γ.Π. Βανδώρος είχαν ισοδύναμη συμμετοχή

ΣΚΟΠΟΣ Ο ακριβής ρόλος των μεταγραφικών παραγόντων AP-1, NF-κB και PPARγ στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου δεν είναι πλήρως εξακριβωμένος. Είναι γνωστό ότι ο υποκινητής του γονιδίου cox-2 περιλαμβάνει περιοχές πρόσδεσης των μεταγραφικών παραγόντων AP-1 και NF-κB. Με σκοπό τη διερεύνηση του ρόλου των AP-1, NF-κB και PPARγ στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου, εξετάστηκε η έκφραση των c-FOS, pc-JUN (φωσφορυλιωμένος-ενεργός c-JUN), pIκB-α (φωσφορυλιωμένος IκB-α - δείκτης ενεργοποίησης του μονοπατιού του ΝF-κB), CBP (κοινός μεταγραφικός συνενεργοποιητής των AP-1, NF-κB και PPARγ), EGFR, p53, PPARγ και COX-2, τόσο στο φυσιολογικό εντερικό βλεννογόνο όσο και σε αδενοκαρκινώματα παχέος εντέρου.

ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ Εφαρμόστηκε ανοσοϊστοχημική μεθοδολογία σε τομές μονιμοποιημένες σε ουδέτερη φορμόλη και εγκλεισμένες σε παραφίνη από 60 ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου. Για κάθε ασθενή δημιουργήθηκε ένα «μοριακό προφίλ», τόσο για τα φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα όσο και για τα καρκινικά. Οι στατιστικές σχέσεις μεταξύ των μεταγραφικών παραγόντων και των γονιδίων-στόχων μελετήθηκαν με τη χρήση του Spearman's rho συντελεστή συσχέτισης και έγινε περαιτέρω ανάλυση και επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων με τη βοήθεια μη παραμετρικής ανάλυσης Kruskall-Wallis.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Ο pΙκΒ-α βρέθηκε υπερεκφρασμένος στο 81,7% των αδενοκαρκινωμάτων σε σχέση με το γειτονικό φυσιολογικό επιθήλιο και η έκφρασή του συσχετιζόταν θετικά με την COX-2 (Spearman's rho=0,513, P<0,001). H έκφραση του PPARγ βρέθηκε ελαττωμένη στο 77,3% των αδενοκαρκινωμάτων και παρουσίαζε αρνητική συσχέτιση με την έκφραση της COX-2 (Spearman's rho=-0,412, P<0,001) και του pIκB-α (Spearman's rho=-0,444, P<0,001). Ο CBP βρέθηκε υπερεκφρασμένος στο 50% των αδενοκαρκινωμάτων σε σχέση με το γειτονικό φυσιολογικό επιθήλιο και η έκφρασή του συσχετιζόταν θετικά με την COX-2 (Spearman's rho=0,461, P<0,001). Οι EGFR και pc-JUN βρέθηκαν υπερεκφρασμένοι στο 41,7% και στο 43,3% των αδενοκαρκινωμάτων, αντίστοιχα, σε σχέση με το γειτονικό φυσιολογικό επιθήλιο και η έκφρασή τους συσχετιζόταν θετικά με την COX-2 (Spearman's rho=0,444, P<0,001 και Spearman's rho=0,431, P<0,001, αντίστοιχα). Επιπλέον, η έκφραση του p53 εμφάνιζε θετική συσχέτιση με την έκφραση της COX-2 (Spearman's rho=0,435, P=0,004).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ανάλυση των παραπάνω αποτελεσμάτων οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η επαγωγή του μονοπατιού EGFR-MAPK-AP-1 και του μονοπατιού του ΝF-κB, καθώς και η ελάττωση της έκφρασης του PPARγ, είναι σημαντικά γεγονότα κατά τη διάρκεια της καρκινογένεσης του παχέος εντέρου. Οι σχέσεις μεταξύ των μεταγραφικών παραγόντων AP-1, NF-κB, PPARγ και της COX2 οδήγησαν στη δημιουργία ενός μοριακού μοντέλου, το οποίο εξηγεί την υπερέκφραση της COX-2 στα αδενοκαρκινώματα του παχέος εντέρου. Η κλινική σημασία αυτού του μοντέλου για τη χημειοπροφύλαξη και τη θεραπεία του καρκίνου παχέος εντέρου συζητείται διεξοδικά.

Λέξεις ευρετηρίου: Διασταυρούμενη συνομιλία, Καρκίνος παχέος εντέρου, Κυκλοοξυγενάση-2, Μεταγραφικοί παράγοντες, Μοριακές αντικαρκινικές θεραπείες.