Τελ. ενημέρωση:
   28-Nov-2016
 

Αρχ Ελλ Ιατρ, 33(6), Νοέμβριος-Δεκέμβριος 2016, 768-781

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Βελτιστοποίηση συνδυαστικής θεραπείας βορικοναζόλης-ανιντουλαφουγκίνης έναντι Aspergillus fumigatus
Κλινικές επιπτώσεις στη θεραπεία της αζολο-ανθεκτικής ασπεργίλλωσης*

Μ. Σιώπη, Ν. Σιαφάκας, Σ. Βουρλή, Λ. Ζέρβα, Ι. Μελετιάδης
Εργαστήριο Κλινικής Μικροβιολογίας, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν», Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα

ΣΚΟΠΟΣ Η συνδυαστική θεραπεία βορικοναζόλης με μια εχινοκανδίνη χρησιμοποιείται συχνά προκειμένου να ενισχυθεί η δραστικότητα της μονοθεραπείας της βορικοναζόλης, ιδιαίτερα έναντι αζολο-ανθεκτικών στελεχών Aspergillus fumigatus και σε ασθενείς με υποθεραπευτικά επίπεδα στον ορό. Σκοπό, λοιπόν, της παρούσας μελέτης αποτέλεσε η διερεύνηση των φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων του συνδυασμού βορικοναζόλης-ανιντουλαφουγκίνης έναντι A. fumigatus, περιλαμβανομένων αζολο-ανθεκτικών στελεχών, με τη βοήθεια ενός επικυρωμένου in vitro φαρμακοκινητικού/ φαρμακοδυναμικού (ΦΚ/ΦΔ) μοντέλου για τον προσδιορισμό των τιμών-στόχων των συγκεντρώσεών τους στον ορό κατά τη συγχορήγησή τους.

ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ Μελετήθηκαν τέσσερα κλινικά στελέχη A. fumigatus με διαφορετική in vitro ευαισθησία στη βορικοναζόλη (MIC 0,125–2 mg/L) και στην ανιντουλαφουγκίνη (MEC 0,008–0,015 mg/L) σε ένα in vitro ΦΚ/ΦΔ μοντέλο, προσομοιώνοντας τις συγκεντρώσεις των ελεύθερων φαρμάκων στον ανθρώπινο ορό για τις καθιερωμένες δοσολογίες τους. Η μυκητιακή ανάπτυξη αξιολογήθηκε σύμφωνα με την παραγωγή γαλακτομαννάνης, ενώ τα επίπεδα των φαρμάκων προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο της διάχυσης σε άγαρ. Οι φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις αναλύθηκαν με το κριτήριο ανεξαρτησίας κατά Bliss (BI) και τη μη γραμμική επιφάνεια-απόκρισης κανονικών μειγμάτων βασισμένη στην προσθετικότητα κατά Loewe (LA). Τα ποσοστά επίτευξης στόχου (ΠΕΣ) εκτιμήθηκαν με προσομοίωση Monte Carlo για διαφορετικές δόσεις ανιντουλαφουγκίνης (25, 50 και 100 mg) και για νοσοκομειακά κέντρα με αυξανόμενα ποσοστά αντοχής στις αζόλες (5–25%).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Συνέργεια [BI 51 (8–80%), LA 0,63 (0,38–0,79)] παρατηρήθηκε σε χαμηλές συγκεντρώσεις ανιντουλαφουγκίνης και βορικοναζόλης (fCmax/MIC <10), ενώ ανταγωνισμός [BI 12 (5–18%), LA 1,12 (1,04–4,6)] βρέθηκε σε υψηλότερες συγκεντρώσεις. Η μεγαλύτερη αύξηση στα ΠΕΣ εντοπίστηκε με τη δόση των 25 mg ανιντουλαφουγκίνης και για υψηλά (>10%) ποσοστά αντοχής. Τα ΠΕΣ για στελέχη με MICs βορικοναζόλης <=1, 2 και =>4 mg/L ήταν =>78%, 12% και 0% με τη μονοθεραπεία βορικοναζόλης και 96–100%, 68–82% και 9–20% με τη συνδυαστική θεραπεία, αντίστοιχα. Η βέλτιστη δραστικότητα συνδέθηκε με την τιμή 1,5 της αναλογίας tCmin/MIC για τη μονοθεραπεία βορικοναζόλης και 0,75, αντίστοιχα, για το σχήμα συνδυασμού.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η χαμηλή δόση ανιντουλαφουγκίνης μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα και να μειώσει το κόστος της συνδυαστικής θεραπείας.

Λέξεις ευρετηρίου: Ανιντουλαφουγκίνη, Αντοχή στις αζόλες, Aspergillus fumigatus, Βορικοναζόλη, Συνδυαστική θεραπεία.

© Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής