Τελ. ενημέρωση:
   27-Mar-2018
 

Αρχ Ελλ Ιατρ, 35(2), Μάρτιος-Απρίλιος 2018, 198-206

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Συνδυαστική θεραπεία έναντι πολυανθεκτικών στελεχών K. pneumoniae
που παράγουν καρβαπενεμάσες σε ένα in vitro δυναμικό μοντέλο φαρμακοκινητικής προσομοίωσης

Μ. Τσάλα,1 Σ. Βουρλή,1 Γ. Δαΐκος,2 Α. Τσακρής,3 Σ. Πουρνάρας,1 Ι. Μελετιάδης1
1Εργαστήριο Κλινικής Μικροβιολογίας, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν», Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα
2Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Λαϊκό», Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα
3Α΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Λαϊκό», Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα

ΣΚΟΠΟΣ Οι λοιμώξεις από πολυανθεκτικά στελέχη Klebsiella pneumoniae που παράγουν καρβαπενεμάσες (CP-Κp) σχετίζονται με υψηλά ποσοστά θνητότητας, ειδικά σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς. Με τα ποσοστά αντοχής στις καρβαπενέμες να αυξάνονται και καθώς δεν υπάρχουν καινούργια δραστικά αντιβακτηριακά φάρμακα, η συνδυαστική αντιμικροβιακή θεραπεία χρησιμοποιείται συχνά εναντίον CP-Κp. Στην παρούσα μελέτη προσομοιώθηκε η φαρμακοκινητική της μεροπενέμης, της κολιστίνης και της τιγεκυκλίνης ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό σε ένα in vitro φαρμακοκινητικό-φαρμακοδυναμικό μοντέλο και κατόπιν μελετήθηκε η δράση τους έναντι στελεχών CP-Κp με διαφορετικούς μηχανισμούς αντοχής και μειωμένη in vitro ευαισθησία στη μεροπενέμη.

ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ Σχήματα τιγεκυκλίνης, κολιστίνης και μεροπενέμης μόνα τους, σε διπλό και τριπλό συνδυασμό μελετήθηκαν έναντι ενός στελέχους άγριου τύπου και έξι στελεχών CP-Kp (δύο στελέχη παρήγαγαν καρβαπενεμάση VIM, ένα KPC, ένα NDM, ένα KPC+VIM και ένα KPC+VIM+SHV-5) με MIC στη μεροπενέμη 0,06 και 16–512 mg/L, αντίστοιχα. Προσομοιώθηκε το προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στο ανθρώπινο πλάσμα των δοσολογικών σχημάτων 100 mg τιγεκυκλίνης q12, 4,5 MU κολιστίνης q12 και 1 g μεροπενέμης q8 ως ωριαίες εγχύσεις για 48 ώρες. Τα επίπεδα των φαρμάκων προσδιορίστηκαν με μικροβιολογική δοκιμασία. Το βακτηριακό φορτίο (log10 CFU/mL) μετρήθηκε με ποσοτικές καλλιέργειες και η μείωση από το αρχικό εναιώρημα 107 CFU/mL υπολογίστηκε σε 48 ώρες. Η σχέση μεταξύ βακτηριοκτόνου δράσης (>3 log10 CFU/mL μείωση) και ΜΙC μεροπενέμης των σχημάτων μονοθεραπείας και συνδυαστικής θεραπείας υπολογίστηκε με βάση το μοντέλο Emax.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Το στέλεχος άγριου τύπου θανατώθηκε με τη μονοθεραπεία της μεροπενέμης, καθώς και με τα συνδυαστικά δοσολογικά σχήματα. Έναντι των στελεχών CP-Kp, η μεροπενέμη δεν ήταν βακτηριοκτόνος ενώ η δράση της ενισχύθηκε από την τιγεκυκλίνη, την κολιστίνη και τον συνδυασμό τιγεκυκλίνης+κολιστίνης. Η τιγεκυκλίνη και η κολιστίνη μόνες τους και σε συνδυασμό δεν ήταν δραστικές. Η μέγιστη τιμή MIC μεροπενέμης όπου εμφανίστηκε βακτηριοκτόνος δράση έναντι CP-Kp ήταν 1 mg/L, 8 mg/L, 128 mg/L και 256 mg/L για τη μονοθεραπεία μεροπενέμης, τους διπλούς συνδυασμούς μεροπενέμης+τιγεγυκλίνης και μεροπενέμης+κολιστίνης και τον τριπλό συνδυασμό μεροπενέμης+τιγεγυκλίνης+κολιστίνης, αντίστοιχα.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η διπλή συνδυαστική θεραπεία (μεροπενέμη+τιγεγυκλίνη και μεροπενέμη+κολιστίνη) και η τριπλή συνδυαστική θεραπεία (μεροπενέμη+τιγεγυκλίνη+κολιστίνη) ήταν αποτελεσματικές έναντι πολυανθεκτικών CP-Kp στελεχών με MIC ≥8 mg/L. Η συνδυαστική θεραπεία μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της αντιμικροβιακής αγωγής και να αποτελέσει μια νέα θεραπευτική προσέγγιση για τη θεραπεία πολυανθεκτικών λοιμώξεων.

Λέξεις ευρετηρίου: Klebsiella pneumoniae, Κολιστίνη, Μεροπενέμη, Συνδυαστική θεραπεία, Τιγεκυκλίνη.

© Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής